| 研究課題/領域番号 |
62570985
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
三村 務 大阪大学, 薬学部, 教授 (40028832)
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| 研究分担者 |
岡部 勝 大阪大学, 薬学部, 助手 (30089875)
小濱 靖弘 (小浜 靖弘) 大阪大学, 薬学部, 助教授 (60028868)
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| 研究期間 (年度) |
1987 – 1989
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| 研究課題ステータス |
完了 (1989年度)
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| 配分額 *注記 |
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1989年度: 400千円 (直接経費: 400千円)
1988年度: 400千円 (直接経費: 400千円)
1987年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | ペプチド / ペプチドアナロ-グ / 構造活性相関 / 抗血栓作用 / パイドロキシブロリン / ブロリン / ハイドロキシプロリン / プロリン / ペプチド合成 / 血小板 / ホスホジエステラーゼ / 不整脈 |
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| 研究概要 |
心臓由来ヘキサペブチドGly-Pro-Hyp-Ala-Gly(AAP)が坑血栓作用を示すことを見出し、その作用機作として、Ca^<2+>、カルモジュリン依存性ホスホジエステラ-ゼを阻害することを道めた。本研究では、このポプチドの坑血栓作用薬への応用として、より強力な作用を示すアナロ-グの検索を行なった。なすわち3年間にわたり次の15種類のペプチドアナロ-グを液相法により合成し、抗血栓活性をマウスCa誘発抗不整脈モデルを用いて検討した。
P-5:Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly、P-4:Pro-Hyp-Gly-Ala、P-3:Pro-Hyp-Gly、P-2:Pro-Hyp、HP-5:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylP-5、[P-5:N-3-phenylpropionylP-5、PP-5:N-3-phenylpropylP-5、HP-4:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylP-4、HP-3:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylP-3、HP-2:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylP-2、PHC-70H:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylPro-Hyp-NH(CH_2)_7COOH、PHC-7OMe:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylPro-Hyp-NH(CH_2)_7COOCH_3、PHC-9:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylPro-Hyp-NH(CH_2)_8CH_3、[Pro^2]-HP-5:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionylPro-Pro-Gly-Ala-Gly、[Ala^4]-HP-5:N-3-(4-hydroxyhenyl)propionylPro-Hyp-Gly-Gly-Gly
その結果まずAAP断片ペチプドの中ではP-5のみがAAPと同等の活性を示すことを認めた。次にP-5の極性を減弱させるためN末端側に3種類の疎水性基を導入したところHP-5に極めて高い活性が付加された。そこでHP-5を基本骨格としてC末端トリペプチドの修飾や改造を試みたが活性の増強はみられなかったが、一方特殊アミノ酸である2位のHypをProに置換した[Pro^2]HP-5は本研究で検討したアナロ-グのなかで最も強い活性を示すことを認め、ここに本研究の重要なポイントであった強力な抗血栓活性ペプチドアナロ-グの開発を達成できた。
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