パキスタンにおける亜急性硬化性全脳炎多発の要因解析と日本脳炎様脳炎の病原研究

• 研究課題/領域番号: 63044136
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 高須 俊明 日本大学, 医学部, 教授 (90010024)
• 研究分担者: 高島 郁夫 北海道大学, 獣医学部, 助教授 (30002083) ; 上村 清 富山医薬大学, 助教授 (00115164) ; 橋本 信夫 北海道大学, 獣医学部, 教授 (60082103) ; 高橋 三雄 国立予防衛生研究所, 部長 (00072893) ; 土井 陸雄 横浜市立大学, 医学部, 教授 (70091585) ; 五十嵐 章 長崎大学, 熱帯医学研究所, 教授 (40029773) ; ANWAR Wagar アガハン大学, 健康科学部, 教授 ; 石井 慶蔵 SRL, 特別顧問 (40001789) ; 磯村 思〓 愛知県衛生研究所, 所長 (00064832) ; 吉川 泰弘 東大医科学研究所, 国立予防衛生研究所筑波医学実験用霊長類センター・助教授, 所長 (80109975) ; 山内 一也 東大医科学, 研究所, 教授 (30072888) ; 近藤 喜代太郎 北海道大学, 医学部, 教授 (80018366) ; YASMEEN Akba アバンシャヒード病院, 医長 ; MUBINA Agbor ダウ医科大学, 助手 ; AKRAM D.S. ダウ医科大学, 教授 ; SHAISTA Rauf ダウ医科大学, 助手 ; AKHTAR Ahmed ダウ医科大学, 教授 ; AKBANI Yasmeen Abassi Shaheed Hospital, Dept. of Pediatrics ; AGBOATWALLA Mubina Dow Medical College, Dept. of Pediatrics ; AHMED Akhtar Dow Medical College, Dept. of Neurology ; RAUF Shaista Dow Medical College, Dept. of Neurology ; WAQAR Anwar Aga Khan University School of Health Sciences, Dept. of Biochemistry
• 研究期間 (年度): 1988 – 1990
• 研究課題ステータス: 完了 (1990年度)
• 配分額: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円); 1990年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円); 1989年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 1988年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
• キーワード: パキスタン / 亜急性硬化性全脳炎 / 麻疹罹患年齢 / case control study / 予防接種 / HLA分析 / HA(赤血球凝集素)蛋白 / 日本脳炎

研究概要

研究代表者らは、昭和57年度以後の調査研究で、カラチでは亜急性硬化性全脳炎(SSPE)の発生頻度が日本や欧米の大多数国に比べ数十倍以上高く、また血清学的にみて日本脳炎(JE)が疑われる患者が発生していることを知った。この事実に立脚して、今回SSPE多発の要因解析とJE様脳炎の病原研究に取り組んだ。成果の概況としては亜急性硬化性全脳炎(SSPE)については著しい進展があり、特にSSPEおよび麻疹の疫学やウイルス学での成果が目立っている。しかし、日本脳炎(JE)様脳炎については目立った進展は得られなかった。
1.パキスタンにおけるSSPE多発の要因解析
SSPEは麻疹ウイルスが個体に持続感染している間に生じた変異株が遅発性に脳を侵して起こる疾患である。今回の研究で、パキスタンにおけるその多発の要因は、以下の点でかなり明らかになった。
(1)疫学的成果:SSPE患者の麻疹罹患年齢がパキスタンでは日本や欧米の大多数国と異なりearly measles(EM;2歳未満罹患麻疹)0.353、late measles(LM;2歳以上罹患麻疹)のうち5歳未満罹患麻疹(LM5>)0.340、5歳以上罹患麻疹(LM5≦)0.307(いずれも全measlesに対する比率)とLMが大多数を占めているという事実が判明した。これに基づき麻疹罹患年齢層別に計算されたパキスタンにおける麻疹罹患者からのSSPEの発生率は、EMからは308.1×10^<-6>、LM5>からは197.4×10^<-6>、LM5≦からは585.2×10^<-6>、麻疹罹患者全体からは280.2×10^<-6>と推定され、いずれも日本におけるそれぞれの数値に比べ高く、特にLM5>は46倍、LM5≦は296倍と著しく高いことがわかった。一般人口からの麻疹発生率のパキスタン対日本比は麻疹罹患年齢で層別しても高々2倍に留まる。したがって、パキスタンにおけるSSPE多発の最大の理由は、麻疹罹患者からのSSPEの多発、特にlate measlesからの多発にあると考えられた。[高須]
第2に、SSPEのcase control studyの結果、患児は対照に比べて生下時体重が低く、出生後頭部外傷やけいれんに罹患している頻度が高い傾向がみられたことから、麻疹罹患前および後の環境因子がSSPEの発生に何らかの役割を果たしている可能性が示唆された 。[近藤]
以上のほか、カラチの一般家庭における麻疹の知識の程度がかなり高く麻疹の概念が明確であること、従って患児の保育者から得られる麻疹罹患歴がかなり信頼できること、およびEPIが急速に普及し予防接種率がカラチでは66%に達していること、麻疹ワクチンの有効率は78%程度と考えられることなどが明らかになった。[磯村]
(2)免疫遺伝学的成果:HLA分析の結果、カラチの対照者の抗原頻度パタンは日本人、白人、黒人のいずれとも異なることがわかり、SSPEと対照者の間にも有意に近い一定の差異の存在がうかがわれた。この結果はSSPEの多発と直ちに結びつくものではないが、参考にすべき知見と言える。[高須]
(3)ウイルス学的、血清学的成果:カラチのSSPEの血清や髄液の抗M蛋白陽性率が日本に比べて高いと考えられる可能性があること、およびカラチのSSPE血清は麻疹ウイルスHA蛋白とホモロジ-を持つ部分の神経毒合成ペチドと強く反応し、nativeなブンガロトキシンに対しても強く反応したが、麻疹非罹患者血清はほとんど反応しなかったことから、HA蛋白とブンガロトキシンに立体構造上の類似性があることが示唆された。[吉川]
(4)臨床的成果:カラチのSSPEでは麻疹感染後SSPE発病までの潜伏期間が比較的短いこと、inosiplex内服により比較的初期のSSPEの多くは少なくとも一時症候の改善を示すことが明らかになった。[Akhtar Ahmed]
また、昭和62年12月から平成2年11月の3年間に得たSSPEの新症例数は29例で、うち23例が脳波上の特徴と血清学的な裏づけの両方を備えた確実例(probable case)であった。昭和58年からの通算ではSSPE96例、うちprobable64例となった。[高須、Akhtar Ahmed、吉川]
2.パキスタンにおけるJE様脳炎の病原研究
(1)ウイルス学的成果:1988年8月にカラチで採集したコガタアカイエカおよびネッタイイエカ以外のCulex属の蚊1プ-ルからJEウイルスともウエストナイル(WN)ウイルトとも異なるフラビウイルス1株が分離されたほかは、急性脳炎急性期髄液および採集蚊からのウイルス分離はすべて陰性であった。また、急性脳炎患者急性期髄液および血清のIgM capture ELISAもすべて陰性であった。[五十嵐]
(2)動物疫学的成果:カラチで採集された動物血清のJEおよびWNウイルスに対するHI抗体陽性率は、水牛、牛が鳥、ロバ、羊、山羊より高く、その中にWNウイルスに特異的な血清が多くみられた。家畜血清の分析の結果、カラチの家畜にはWNウイルスの感染はあるが、JEウイルスは侵入があったとしても散布が軽度で、局地的な発生に過ぎないと考えられた。[高島、橋本]

研究成果

• [文献書誌] 近藤 喜代太郎: "SSPEの集団内頻度と発症要因" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究班(班長:立石潤)昭和62年度研究報告書. 11-16 (1988)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro Kondo: "Neurological diseases in Karachi,Pakistan ーelevated occurrence of subacute sclerosing panencephalitis" Neuroepidemiology. 7. 66-80 (1988)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 近藤 喜代太郎: "パキスタン・カラチ市のSSPEの発症要因と対策" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究所(班長:山内一也)昭和63年度研究報告書. 19-25 (1988)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高須 俊明: "カラチのSSPEにおける麻疹罹患年齢ーlate measlesからのSSPEの多発ー" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究班(班長:山内一也)昭和63年度研究報告書. 26-38 (1988)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 吉川 泰弘: "カラチのSSPE患者における抗麻疹ウイルス抗体の特徴" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究班(班長:山内一也)昭和63年度研究報告書. 39-45 (1989)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高藤 喜代太郎: "SSPEの成立に関する医生態学的考察" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究班(班長:山内一也)平成元年度研究報告書. 29-35 (1990)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高須 俊明: "カラチのSSPEのHLA分析(予報)" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究班(班長:山内一也)平成2年度研究報告書. (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 吉川 泰弘: "パキスタンと日本のSSPE患者の麻疹ウイルス抗体の比較" 厚生省特定疾患遅発性ウイルス感染調査研究班(班長:山内一也)平成2年度研究報告書. (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Akhtar Ahmed: "Clinical features of subacute sclerosing panencephalitis in Karachi" Proceeding of the 14th WFN World Congress of Neurology,New Dehli,India,1989.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKATU: "Late measles instead of early measles represents the majority of the ages at occurrence of measles in the subacute sclerosing panencephalitis patients in Karachi,Pakistan" Neuroepidemiology.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU: "Subacute sclerosing panencephalitis develops frequently from measles,more from late than from early measles sufferers in Karachi,Pakistan" Neuroepidemiology.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shaista Rauf: "Treatment with isoprinosine in SSPE in Karachi"
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU(ed.in chief): "Encephalitides and Mosquitoes in Karachi ーa neuroーviroーpathoーepidemioーentomological study(カラチの脳炎と蚊)(1st official report to Mombusho)" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat,Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo, 1-105 (1985)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU(ed.in chief): "Encephalitides and Mosquitoes in Karachi ーa neuroーviroーpathoーepidemioーentomological study(カラチの脳炎と蚊)(2nd official report to Mombusho)" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat,Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo, 1-304 (1987)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU(ed.in chief): "Subacute Sclerosing Panencephalitis and the Japanese Encephalitisーlike Disease in Karachi,Pakistanーa clinicoーepidemioーviroーgeneticoーentomoーzoological study(3rd official report to Mombusho)" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat,Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo, (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU(ed.in chief): "Encephalitides and Mosquitoes in Karachi ーa neuroーviroーpathoーepidemioーentomological study(カラチの脳炎と蚊)(1st Official report to Mombusho)" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat,Nihon Univertsity School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo, 1-105 (1985)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU: "Encephalitides and Mosquitoes in Karachi ーa neuroーviroーpathoーepidemioーentomological study(カラチの脳炎と蚊)(2nd official report to Mombusho)" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat,Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo, 1-304 (1987)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU(et.in chief): "Subacute Sclerosing Panencephalitis and the Japanese Encephalitisーlike Disease in Karachi, Pakistanーa clinicーepidemioーviroーgeneticoーentomoーzoological study(3rd official report Mombusho)" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat,Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo, (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro KONDO, Shigeharu UEDA, Toshiaki TAKASU, Akhtar AHMED: "Frequency and the risk factors to subacute sclerosing panencephalitis" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1987 (Chairman : Jun TATEISHI). 11-17 (1988)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro KONDO, Toshiaki TAKASU, Akhtar AHMED: "Neurological diseases in Karachi, Pakistan-elevated occurrence of subacute sclerosing panencephalitis" Neuroepidemiology. 7. 66-80 (1988)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro KONDO, Toshiaki TAKASU, Akhtar AHMED: "Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) in Karachi, Pakistan ; risk factors and prevention" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1988 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). 19-25 (1989)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU, Kiyotaro KONDO, Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Masaaki TSUCHIYA: "Age at occurrence of measles in SSPE in Karachi-SSPE develops frequently from late measles in Pakistan" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1988 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). 26-38 (1989)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Toshiaki TAKASU, Kyouko TSUKIYAMA, Yasunaga KAMATA, Akhtar AHMED: "Characterization of anti-measles virus antibodies of SSPE patients in Karachi" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Commiittee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1988 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). 39-45 (1989)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro KONDO, Toshiaki TAKASU, Shigeharu UEDA, Akhtar AHMED: "Medical ecology in the pathogenesis of SSPE" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1989 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). 29-33 (1990)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU, Kiyotaro KONDO, Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Shin ISOMURA, Akhtar AHMED, D. S. Akram, Yasmeen AKBANI: "Measles and the development of SSPE from measles sufferers - the characteristic features in Karachi, an area with frequent occurrence -" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1989 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). 35-40 (1990)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Toshiaki TAKASU: "Structural homology between hemagglutinin (HA) of measles virus and the active site of long neurotoxins" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1989 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). 85-94 (1990)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuhiro YOSHIKAWA: "Structural homology between hemagglutinin (HA) of measles viru and the active site of long neurotoxins - in relation to mechanism of the persistent viral infection in the central nervons system" Advances in Medicine. 155. 334 (1990)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro KONDO, Toshiaki TAKASU, Shigeharu UEDA, Akhtar AHMED: "The rick factors of subacute sclerosing panencephalitis-an epidemiological analysis" Annual Report of the Research Works on Psychiatric and Neurological Diseases entrusted by the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1989 (Chairman : Shigehiko KAMOSHITA). (1990)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Toshiaki TAKASU, S. Rauf, A. AHMED: "Structural homology between hemagglutinin (HA) of measles virus and the active site of long neurotoxins" Virus Genes. 5. 57-68 (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyotaro KONDO, Toshiaki TAKASU, Akhtar AHMED: "Risk factors and mother and child health in subacute sclerosing panencephalitis in Pakistan" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1990 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU, Shinjiro SAWAI, Akhtar AHMED, Shaista RAUF: "HLA analysis in SSPE in Karachi, Pakistan (Preliminary report)" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1990 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Toshiaki TAKASU, Kenji NIHEI, Akhtar AHMED: "Comparison of anti-measles virus antibodies in SSPE patients between Pakistan and Japan" Annual Report of the Slow Virus Infection Research Committee, the Ministry of Health and Welfare of Japan, 1990 (Chairman : Kazuya YAMANOUCHI). (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Akhtar AHMED, Masaaki TSUCHIYA, Nobuyuki MURAKAMI, Toshiaki TAKASU, Kiyotaro Kondo: "Clinical features of subacute sclerosing panencephalitis in Karachi" The Proceedings of the WFN 14th World Congress of Neurology, New Delhi, India, 1989.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU, Kiyotaro KONDO, Akhtar AHMED, Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Kimihiro NAKAE, Masaaki TSUCHIYA, Nobuyuki MURAKAMI, Shigeharu UEDA: "Late measles instead of early measles represents the majority of the ages at occurrence of measles in the subacute sclerosing panencephalitis patients in Karachi, Pakistan" Neuroepidemiology.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU, Kiyotaro KONDO, Akhtar AHMED, Yasuhiro YOSHIKAWA, Kazuya YAMANOUCHI, Kimihiro NAKAE, Shigeharu UEDA: "Subacute sclerosing panencephalitis develops frequently from measles, more from late than from early measles sufferers in Karachi, Pakistan" Neuroepidemiology.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shaista RAUF, Akhtar AHMED, Toshiaki TAKASU: "Treatment with inosiplex in SSPE patients in Karachi" Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat, Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU (ed. in chief): Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat, Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo. Encephalitides and Mosquitoes in Karachia neuro-viro-patho-epidemio-entological survey (1st official report to Monbusho), 1-105 (1985)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU (ed. in chief): Karachi Encephalitis Survey Team Secretariat, Nihon University School of Medicine Dept. of Neurology, Tokyo. Encephalitides, Mosquitoes and a Virus in Karachi- a neuro-viro-patho-epidemio-entomological survey (2nd official report to Monbusho), 1-304 (1987)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toshiaki TAKASU (ed. in chief): Subacute Sclerosing Panencephalitis and the Japanese Encephalitis-like Diseases in Karachi, Pakistan-a clinico-epidemio-viro-genetico-entomo-zoological study (3rd official repot to Monbusho), (1991)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より