| 研究課題/領域番号 |
63870014
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| 研究種目 |
試験研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
北 徹 京都大学, 医学部, 教授 (60161460)
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| 研究分担者 |
大郷 利治 エーザイ株式会社, 研究開発本部, 探索第一研究部長
堀内 正公 熊本大学, 医学部, 講師
成宮 周 京都大学, 医学部, 助教授 (70144350)
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| 研究期間 (年度) |
1988 – 1989
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| 研究課題ステータス |
完了 (1989年度)
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| 配分額 *注記 |
10,600千円 (直接経費: 10,600千円)
1989年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
1988年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
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| キーワード | 酸化LDL / 動脈硬化 / 酸化LDL受容性 / 抗酸化剤 / 泡沫細胞 / 酸化LDL受容体 / 泡洙細胞 / マクロファージ / 修飾LDL / 受容体 / スーパーオキサイド |
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| 研究概要 |
我々は粥状動脈硬化の中心病巣をなす泡沫細胞の形成過程についてin vitroで解析を行ってきた。すでに生体内に存在する可能性の高いと考えられてきた内皮細胞による修飾を受けたLDL、酸化LDL、およびタバコ煙抽出物修飾LDLについて、泡沫細胞の起源とされるマクロファ-ジ(Mф)への取り込み機序について今回検討したところ、いずれもMфに受容体を介して取り込まれ、泡沫化することを明らかにした。従来より、MфにはアセチルLDLをとくいて来に認識し、取り込むアセチルLDL受容体が存在することが知られているが、上記変性LDLは一部はアセチルLDL受容体を介するが、残り50%は今回明らかになった酸化LDL受容体を介して行われることが判明した。タバコ煙抽出物修飾LDLはその産生様式が不明であったが、この反応には活性酵素(O_2)が関与していることが明らかになり、他の2つの変性LDLと同じく酸化LDLの一群に入ることが明らかとなった。従って、いずれもS.O.D.でその反応が阻害される。ここで酸化を抑制しうる薬剤を種々検討し、LDLの変性阻害効果を調べた。Probucol、VitaminE、VitaminC誘導体などである。いずれもin vitroにおいては酸化反応を阻害することが明らかになってきたが、in vivoにおいてこれら薬剤をまず家兎に摂取させ、その後LDLを採取しその酸化反応を検討したところ、probucolにおいてのみ効果が得られた。詳細を検討したところ、probucolのみ大量にLDL粒子内に含まれていたことから、抗酸化剤がLDL粒子に含まれていることが必須であることが判明した。次にin vivoにおいてprobucolの抗酸化反応に起因した抗動脈硬化作用について検討したところ、短期、長期に有効であり、しかも退縮にも効果があることがわかった。この過程で、probucolには抗酸化作用のみならず、血管内膜下へのマクロファ-ジの侵入についても抑制的に作用するという新たな知見を得た。今後、この方面を含めて研究を進めたい。
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