自己免疫寛容に必要な胸腺上皮細胞の特性を決定する分子機構の解明

• 研究領域: 免疫四次元空間ダイナミクス
• 研究課題/領域番号: 15H01150
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 泰身 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50327665)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 胸腺 / 自己免疫 / シグナル / 免疫学 / 細胞・組織 / 自己免疫疾患 / T細胞 / 上皮細胞

研究実績の概要

胸腺でT細胞の自己免疫寛容誘導に必須な髄質上皮細胞は、胸腺皮質の上皮細胞と共通する前駆・幹細胞から分化する。その分化過程で髄質上皮細胞は、組織特異的抗原の異所的な発現、転写因子AIREの発現、共刺激因子CD80/86の高発現など、他の上皮細胞には見られない特性を獲得する。これらの特性は自己免疫寛容の誘導に重要であるが、共通前駆・幹細胞からの分化過程において、どのような分子機構で成立するのか、未だ理解は不十分である。昨年度までに、TNFレセプターファミリーRANKシグナルにより分化誘導を受ける前駆細胞（pMEC）を同定した。pMECが髄質上皮細胞へ分化する際に必要なRANKシグナルで活性化するシグナルを調べたところ、シグナル伝達因子TRAF6を介する細胞内シグナル機構が必要であることが判明した。一方、,髄質上皮細胞の分化に必須であることが知られている転写因子RelBは、pMECから髄質上皮細胞への分化過程ではなく、pMECの前駆細胞（Pro-pMEC）からpMECへの分化過程に必要なことが明らかとなった。さらに、その過程におけるRelBの活性化は、TNFレセプターファミリーのLtbRシグナルとRANKシグナルにより協調的に誘導されることが判明した。すなわち、胎仔期の髄質上皮細胞の分化は、少なくとも２つの異なるシグナルにより制御される前駆細胞分化の過程を経ることを明らかにした。現在、これらの前駆細胞の遺伝子発現を網羅的に解析し、髄質上皮細胞の分化運命決定を制御するシグナルの同定を目指している。将来的には、同定したAire陽性髄質上皮細胞に分化できる細胞を利用して、自己免疫疾患の発症抑制に応用へと研究の展開が期待される。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cincinnati/Cincinnati Children’s Hospital/Taussig Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Aireを発現する髄質上皮細胞の分化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、良永理子、秋山伸子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 67 ページ: 99-105
  • NAID: 40021064269
• [雑誌論文] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 213 号: 8 ページ: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • NAID: 120006532434
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ground-based assessment of JAXA mouse habitat cage unit by mouse phenotypic studies (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimbo M, Kudo T, Akiyama T, Akiyama N, Sasanuma H, Yoshida N, Zhou R, Wang YY, Ito T, Kokubu Y, Noguchi TA, Ishimine H, Kurisaki A, Shiba D, Mizuno H, Shirakawa M, Ito N, Takeda S, Takahashi S.（他22名25番目）
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 65 号: 2 ページ: 175-187
  • DOI: 10.1538/expanim.15-0077
  • NAID: 130005152402
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regional regulation of filiform tongue papillae development by Ikkα/Irf6 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Kawasaki K, Oommen S, Blackburn J, Watanabe M, Nagai T, Kitamura A, Maeda T, Liu B, Schmidt-Ullrich R, Akiyama T, Inoue J, Hammond NL, Sharpe PT, Ohazama A,
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 巻: 245 号: 9 ページ: 937-946
  • DOI: 10.1002/dvdy.24427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] システム生物学と免疫系の自己-非自己識別 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、小林徹也
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 259 ページ: 839-842
• [雑誌論文] 転写因子Spi-Bによる免疫寛容制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、良永理子、秋山伸子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 65 ページ: 185-190
• [雑誌論文] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T.* and Inoue, J.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 10758-10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguchi, Maki Miyauchi, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, Jun-ichiro Inoue
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • NAID: 40020683863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor-TRAF6 signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S., Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T
  • 雑誌名: J. Exp. Med 巻: 212 号: 11 ページ: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypergravity provokes a temporary reduction in CD4+CD8+ thymocyte number and a persistent decrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Akiyama N, Miyauchi M, Yoshinaga R, Sasanuma H, Kudo T, Shimbo M, Shinohara M, Obata K, Inoue J, Shirakawa M, Shiba D, Asahara H, Yoshida N, Takahashi S, Morita H, Akiyama T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 10 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive and negative regulatory mechanisms for fine-tuning cellularity and functions of medullary thymic epithelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Taishin Akiyama, Ryosuke Tateishi, Nobuko Akiyama, Riko Yoshinaga, Tetsuya J. Kobayashi
  • 雑誌名: Frontier Immunology 巻: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胸腺髄質上皮細胞と確率論的な自己寛容誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、秋山伸子
  • 雑誌名: 感染 炎症 免疫 巻: 45-4 ページ: 66-67
• [雑誌論文] 胸腺髄質上皮細胞分化のネガティブフィードバック制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子、秋山泰身
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255 ページ: 1119-1120
• [雑誌論文] 胸腺依存的な自己寛容にかかわる遺伝子発現 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、 立石涼介、良永理子、秋山伸子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 64 ページ: 404-409
• [雑誌論文] 自己免疫疾患と胸腺髄質上皮細胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身、 立石涼介、秋山伸子
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 33 ページ: 703-707
  • 査読あり
• [学会発表] Aire陽性髄質上皮細胞に分化するRANK発現前駆細胞の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰身
  • 学会等名: 胸腺研究会
  • 発表場所: 芝蘭会館、京都市
  • 招待講演
• [学会発表] TNF receptor family RANK and CD40 signaling promote development of mature conventional dendritic cells in the thymus (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰身
  • 学会等名: International Kyoto T cell conference
  • 発表場所: 芝蘭会館、京都市
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative analysis of T cell repertoire and homeostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰身
  • 学会等名: 日本生物物理学会第54回年会
  • 発表場所: つくば国際会議場、つくば市
  • 招待講演
• [学会発表] 重力変化による胸腺機能の擾乱 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰身
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会第30回大会
  • 発表場所: 愛知医科大学、長久手市
  • 招待講演
• [学会発表] Novel embryonic precursor cells of medullary thymic epithelial cells expressing Aire (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰身
  • 学会等名: ThymUS 2016
  • 発表場所: Maui、Hawaii, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Aire陽性髄質上皮細胞に分化するRANK発現前駆細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子、良永理子、井上純一郎、秋山泰身
  • 学会等名: 京都T細胞会議
  • 発表場所: 延暦寺会館、大津市
• [学会発表] 胸腺樹状細胞の成熟あるいは維持におけるRANKシグナルの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 良永理子、秋山伸子、井上純一郎、秋山泰身
  • 学会等名: 京都T細胞会議
  • 発表場所: 延暦寺会館、大津市
• [学会発表] What is the role of lymphotoxin beta-receptor signaling in the development and function of medullary thymic epithelial cells? (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子、良永理子、井上純一郎、秋山泰身
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
• [学会発表] Induction of Thymic Epithelial-like cells from human iPSC by ectopically expression of FoxN1 in stepwise culture system (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Kitagawa, Hisako Akatsuka, Taishin Akiyama, Shin Kaneko, Tetsuro Tamaki, Masato Ohtsuka, Masafumi Tanaka, Minoru Kimura and Takehito Sato
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: コンベンシションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Analysis of the molecular mechanism regulating regeneration of medullay Thymic Epithelial Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: TATEISHI Ryosuke, AKIYAMA Nobuko, YOSHINAGA Riko, MIYAUCHI Maki, INOUE Jun-ichiro, and AKIYAMA Taishin
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: コンベンシションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] RANKシグナルによる制御性T細胞の胸腺内分化誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山 伸子、立石 涼介、良永 理子、井上 純一郎、秋山 泰身
  • 学会等名: 京都T細胞会議
  • 発表場所: 芝蘭会館（京都）
  • 年月日: 2015-05-16
• [備考] 東京大学医科学研究所 発表論文解説
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_77.php