サイトカイン産生性免疫微小環境の機能解析

• 研究領域: 免疫四次元空間ダイナミクス
• 研究課題/領域番号: 15H01153
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: サイトカイン / リンパ組織 / Tリンパ球 / Bリンパ球 / NK細胞 / 自然リンパ球 / ストローマ細胞 / 骨芽細胞 / 免疫学 / 感染症 / 生体分子 / 発生・分化

研究実績の概要

骨髄において、CAR細胞でIL-7遺伝子が破壊されるLepr-Cre IL-15cKOマウスを解析し、CAR細胞が多能性幹細胞からリンパ球までの分化を担うニッチとして働くことを明らかにした（Gomes, Hara et al, Immunity 45:1219, 2016）。CAR細胞、血管内皮細胞、血液細胞でIL-15遺伝子が破壊されるLepr-Cre、Tie2-Cre、Vav-Cre IL-15cKOマウスを解析し、血液細胞由来のIL-15がNK細胞、NKT細胞、メモリーCD8 T細胞の分化、成熟、維持に、血管内皮細胞由来のIL-15がNK細胞の成熟に関与していることを明らかにした。
胸腺において、胸腺上皮細胞と血管内皮細胞でIL-15遺伝子が破壊されるFoxn1-Cre、Tie2-Cre IL-15cKOマウスを解析し、胸腺髄質上皮細胞由来のIL-15がiNKT細胞の成熟に重要であり、特に新たに分画した2B4+ iNKT細胞の分化に必須であることを明らかにした。一方、血管内皮細胞由来のIL-15がCD8 T細胞とiNKT細胞の胸腺外移出を制御している可能性を示した。
リンパ節およびパイエル板において、細網線維芽細胞と血管内皮細胞でIL-15遺伝子が破壊されるCCL19-Cre、Tie2-Cre IL-15cKOマウスを解析し、細網線維芽細胞由来のIL-15が１型自然リンパ球の維持に必須であることを明らかにした（Gil-Cruz et al, Nat. Immunol. 17:1388, 2016）。また、血管内皮細胞、特に高内皮細静脈由来のIL-15が、T細胞の遊走に関与している可能性を示した。
肝臓において、肝細胞でIL-15遺伝子が破壊されるAlb-Cre IL-15cKOマウスを解析し、T細胞、NK細胞、NKT細胞の維持に関与していることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Kantonsspital St. Gallen/Heinrich Heine University/University of Bern, Bern(スイス、ドイツ)
• [国際共同研究] Yale University/German Cancer Research Center/University of Leuven(米国、ドイツ、ベルギー)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] Sepsis-induced osteoblast ablation causes immunodeficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Akira, S., Ikuta, K. and Takayanagi, H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 44 号: 6 ページ: 1434-1443
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thy-1+IL-7+ lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Hirahara, K., Iinuma, T., Ichikawa, T., Suzuki, A. S., Sugaya, K., Tumes, D. J., Yamamoto, H., Hara, T., Tani-ichi, S., Ikuta, K., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 113 号: 20
  • DOI: 10.1073/pnas.1512600113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblastic reticular cells regulate intestinal inflammation through IL-15-mediated control of group 1 ILCs (2016)
  • 著者名/発表者名: Gil-Cruz, C., Perez-Shibayama, C., Onder, L., Chai, Q., Cupovic, J., Cheng, H., Novkovic, M., Lang, P. A., Geuking, M. B., McCoy, K. D., Abe, S., Cui, G., Ikuta, K., Scandella, E., and Ludewig, B.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 17 号: 12 ページ: 1388-1396
  • DOI: 10.1038/ni.3566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell niches produce lineage-instructive signals to control multipotent progenitor differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Gomes, A. C., Hara, T., Lim, V. Y., Herndler-Brandstetter, D., Nevius, E., Sugiyama, T., Tani-ichi, S., Schlenner, S., Richie, E., Rodewald, H., Flavell, R. A., Nagasawa, T., Ikuta, K., and Pereira, J. P.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 6 ページ: 1219-1231
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] γδ T cells shape pre-immune peripheral B cell populations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang, Y., Getahun, A., Heiser, R. A., Detanico, T. O., Kirchenbaum, G. A., Casper, T. L., Huang, C., Aydintug, M. K., Carding, S. R., Ikuta, K., Huang, H., Wysocki, L. J., Cambier, J. C., O’Brien, R. L., and Born, W. K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 196 号: 1 ページ: 217-231
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501064
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Memory CD8+ T cells colocalize with IL-7+ stromal cells in bone marrow and rest in terms of proliferation and transcription (2015)
  • 著者名/発表者名: Alp, O. S., Durlanik, S., Schulz, D., McGrath, M., Grun, J. R., Bardua, M., Ikuta, K., Sgouroudis, E., Riedel, R., Zehentmeier, S., Hauser, A. E., Tsuneto, M., Melchers, F., Tokoyoda, K., Chang, H-D., Thiel, A., and Radbruch, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 45 号: 4 ページ: 975-987
  • DOI: 10.1002/eji.201445295
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] STAT5 Orchestrates Local Epigenetic Changes for Chromatin Accessibility and Rearrangements by Direct Binding to the TCRγ Locus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wagatsuma K, Tani-Ichi S, Liang B, Shitara S, Ishihara K, Abe M, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Nanno M, Ishikawa H, Sakimura K, Nakao M, Kimura H, Ikuta K.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 195 号: 4 ページ: 1804-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An Enhancer of the IL-7 Receptor α-Chain Locus Controls IL-7 Receptor Expression and Maintenance of Peripheral T Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Tani-ichi S, Shitara S, Cui G, Yamada H, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Abe R, Yoshikai Y, Ikuta K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 195 号: 7 ページ: 3129-3138
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302447
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hair follicle-derived IL-7 and IL-15 mediate skin-resident memory T cell homeostasis and lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Kobayashi T, Sugihara E, Yamada T, Ikuta K, Pittaluga S, Saya H, Amagai M, Nagao K.
  • 雑誌名: Nature Med. 巻: 21 号: 11 ページ: 1272-1279
  • DOI: 10.1038/nm.3962
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic Aire expression in 1 the thymic cortex reveals inherent properties of Aire as a tolerogenic factor within the medulla (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Kitano S, Miyachi H, Morimoto J, Kawano H, Hirota F, Morita R, Mouri Y, Masuda K, Imoto I, Ikuta K, Matsumoto M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195 号: 10 ページ: 4641-4649
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of bone marrow IL-7 niche critical for B lymphopoesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: The 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 芝蘭会館、京都市
  • 年月日: 2017-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄におけるリンパ球分化を制御するIL-7産生ストローマ細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第26回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 延暦寺会館、大津市
• [学会発表] Local function of the IL-15 niche in thymus (2016)
  • 著者名/発表者名: 崔広為、榛葉旭恒、阿部真也、朱媛博、向平妃沙、谷一靖江、原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
• [学会発表] Identification of IL-15 niche for NK cells in bone marrow (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部真也、原崇裕、崔広為、生田宏一
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
• [学会発表] Immunodeficiency caused by sepsis-induced osteoblast ablation (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺島明日香、岡本一男、審良静男、生田宏一、高柳広
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
• [学会発表] Regulation of IL-7R expression in dendritic cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷一靖江、生田宏一
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Identification and characterization of IL-7 niche in gut-associated lymphoid tissue (2015)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] STAT5 and PI3K signals of the IL-7R play differential roles in T cell development and homeostasis revealed by novel IL-7Rα mutant mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 崔広為、榛葉旭恒、谷一靖江、小川真、阿部真也、原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Differential roles of IL-7 and IL-2 receptor signals in lymphocyte differentiation and development revealed by IL-7Rα/IL-2Rβ chimera knock-in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 榛葉旭恒、谷一靖江、増田喬子、崔広為、小川真、阿部真也、原崇裕、河本宏、生田宏一
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Characterization of the IL-15 niche in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Cui, G., Hara, T., Simmons, S., Ishii, M., Tani-ichi, S., Ikuta, K.
  • 学会等名: The 6th FIMSA Congress
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-07-01
  • 国際学会
• [備考] 多能性造血前駆細胞からリンパ球までの分化を方向付ける骨髄ニッチの同定
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-1160/
• [備考] STAT5はT細胞受容体遺伝子座に直接結合することでクロマチンのアクセシビリティと再編成を制御する
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2015/ikuta201508.html
• [備考] IL-7レセプターα鎖遺伝子座のエンハンサーは末梢T細胞のIL-7レセプターの発現と維持を制御する
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2015/ikuta201510.html