発癌シグナルにおけるK63型と直鎖状ポリユビキチン鎖の機能的クロストークの解明

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 15H01176
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 癌

研究実績の概要

成人T細胞白血病(ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルスI (HTLV-1)の感染が原因となり、50年以上の潜伏期間を経て発症する極めて予後不良の白血病・リンパ腫である。HTLV-1はTaxとHBZという二つの発癌タンパク質を産生するが、Taxが感染初期に起こる感染T細胞の不死化と腫瘍化に、HBZは腫瘍化とその後の腫瘍細胞の維持に関与すると考えられている。代表者は、Taxタンパク質が転写因子NF-κBの活性化を介してT細胞増殖因子IL-2やその受容体α鎖(IL-2Rα)を発現誘導することを示し、この発現誘導で形成されるIL-2のautocrine刺激による異常増殖が癌化の引金になるというモデルを提唱した。実際、NF-κBの活性化能を欠失したTax変異体は癌化能を消失することからTaxによるNF-κBの活性化は「発癌シグナル」と考えられている。前年度までにTaxが直鎖状ユビキチン鎖を合成するLUBAC複合体をIKK複合体にリクルートすることでK63型と直鎖状ユビキチン鎖のハイブリット鎖を合成することでIKK複合体の高分子化と活性化を誘導することを示した。今年度はTaxで活性化したIKK複合体を精製しその構成因子を質量分析器で解析し、actin結合タンパク質で機能が十分に分かっていないDrebrinを同定した。DrebrinのノックダウンはTaxによるNF-κB活性化を減弱させたがTNFαによる活性化には影響を与えなかった。即ちDrebrinはTaxによるIKK活性化に特異的に働くタンパク質であることが予想された。さらに解析したところDrebrinはTaxとIKK複合体の結合を著しく促進することがわかった。即ちATL発症に重要な役割を果たすTax特異的なNF-κB活性化を制御する新たな因子を見出しその作用機構の一部を明らかにすることに成功した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 213 号: 8 ページ: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • NAID: 120006532434
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrative Network Analysis Combined with Quantitative Phosphoproteomics Reveals TGFBR2 as a Novel Regulator of Glioblastoma Stem Cell Properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima Y, Kozuka-Hata H, Koyama-Nasu R, Tsumoto K, Inoue J, Akiyama T & Oyama M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Proteomics 巻: 15 号: 3 ページ: 1017-1031
  • DOI: 10.1074/mcp.m115.049999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Tsumoto, K., Inoue, J. and Oyama, M.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 印刷中 号: 14 ページ: 2083-2088
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btw164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T.* and Inoue, J.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 10758-10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguchi, Maki Miyauchi, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, Jun-ichiro Inoue
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • NAID: 40020683863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor-TRAF6 signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S., Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T
  • 雑誌名: J. Exp. Med 巻: 212 号: 11 ページ: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypergravity provokes a temporary reduction in CD4+CD8+ thymocyte number and a persistent decrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Akiyama N, Miyauchi M, Yoshinaga R, Sasanuma H, Kudo T, Shimbo M, Shinohara M, Obata K, Inoue J, Shirakawa M, Shiba D, Asahara H, Yoshida N, Takahashi S, Morita H, Akiyama T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 10 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 関崇生、山本真実、田口祐、宮内真紀、秋山伸子、山口憲孝、合田仁、秋山泰身、井上純一郎
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of HTLV-1 Tax-induced IKK activation pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF6 regulates pregnancy-induced mammary gland development and maintenance of epithelial stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: Keystone symposia Stem Cells and Cancer (C1)
  • 発表場所: Beaver Run Resort（米国 コロラド州）
  • 年月日: 2016-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] Stimulation-dependent internalization of RANK is crucial for differentiation of osteoclast involved in bone metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: Breakthroughs in Cancer Research:from Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui（米国 ハワイ州）
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] 非古典的NF-κB経路の振動は標的遺伝子の転写を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 関崇生、田口祐、秋山泰身、井上純一郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 妊娠期の乳癌成熟および幹細胞維持におけるTRAF6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 転写因子NF-κBの制御メカニズムとその生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 数理医学研究会 第51回数理医学セミナー
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2015-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of the TRAF-NF-κB and the Calcineurin-NFATc1 pathways in RANK signal-induced osteoclastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: East Asia joint symposium
  • 発表場所: Oist Campus（沖縄県国頭郡）
  • 年月日: 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌における細胞間相互作用による上皮感葉転換の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際センター（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] HTLV-1Tax誘導性のIKK複合体活性化におけるポリユビキチン鎖の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] 刺激依存的な受容体RANKの細胞質内局在化が果たす破骨細胞分化における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 破骨細胞の分化成熟におけるTRAF6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 弓桁洋、田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23