ユビキチンが形成するT細胞抑制性シグナルソームの分子イメージング解析

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 15H01194
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 横須賀 忠 東京医科大学, 医学部, 教授 (10359599)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 免疫学 / シグナル伝達 / 癌

研究実績の概要

T細胞が活性化する際、T細胞は抗原提示細胞と共に「免疫シナプス」を作り、抗原ペプチドとMHCの情報をT細胞受容体(TCR)から受け取る。免疫シナプスは、TCRとその下流のシグナル伝達分子から成るシグナルソーム「TCRマイクロクラスター」で構成され、TCRマイクロクラスターは活性化の単位として機能する。本課題研究では、活性化シグナルの単位でもあるTCRマイクロクラスターが、抑制性のシグナルソームとしても機能し、TCRとその下流のシグナル伝達分子のインターナリゼーションと分解に重要であることを目的としている。昨年度まで、TCRのインターナリゼーションに必要なE3ユビキチンリガーゼCblファミリ－分子を可視化し、①Cbl-bがTCRと共にマイクロクラスターを形成すること、②TCRマイクロクラスターにユビキチン修飾が起こっていること、③ユビキチン修飾はシグナル伝達やエンドサイトーシスを示唆するリジン63連鎖の結合様式を示すこと、などを明らかにした。本年度、新たにTCRのエンドサイトーシス関連分子であるクラスリン軽鎖、ダイナミン、エンドサイトーシス蛋白EPS15の挙動をイメージングしたところ、全てがTCRマイクロクラスターに共局在することが分かった。しかし、どの分子もCbl依存的であるかは明らかでなく、Cbl-b遺伝子欠損マウスから調整したT細胞を用いた場合も、野生型との差違は認めなかった。よって、今後、詳細なイメージング解析によって、TCRシグナルの終焉とCbl-エンドサイトーシス関連分子との機能の共通性、独立性、補完性の検討を行い、T細胞を抑制的に制御するシグナルソームの実体解明の継続的研究を進める。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] マルセイユ大学(フランス)
• [国際共同研究] テキサス大学(米国)
• [国際共同研究] INSERN（フランス国立保健医学研究機関）(フランス)
• [国際共同研究] DRFZ（ドイツリウマチセンター）(ドイツ)
• [国際共同研究] ウイーン大学(オーストリア)
• [雑誌論文] Micro-adhesion rings surrounding TCR microclusters are essential for T cell activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hashimoto-Tane, Machie Sakuma, Hiroshi Ike, Tadashi Yokosuka, Yayoi Kimura, Osamu Ohara, Takashi Saito
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 213 ページ: 1609-1625
  • DOI: 10.1007/978-3-642-03858-7_5
  • ISBN: 9783642038570, 9783642038587
  • 査読あり
• [雑誌論文] 最先端イメージング技術によるTCRシグナル研究の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠、古畑昌枝、豊田博子、畑喜久美、矢那瀬紀子、町山裕亮
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー 巻: 66 ページ: 169-176
  • NAID: 40020941348
• [雑誌論文] Differential Regulation of T-dependent and -independent Antibody Responses through Arginine Methyltransferase PRMT1 in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikumi Hata, Noriko Yanase, Katsuko Sudo, Hiroshi Kiyonari, Yoshiko Mukumoto, Junichiro Mizuguchi, Tadashi Yokosuka
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 590 号: 8 ページ: 1200-1210
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12161
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] T細胞活性化におけるチェックポイント (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 23 ページ: 10-20
• [雑誌論文] T細胞免疫シナプス研究の最新事情 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 63 ページ: 193-200
  • NAID: 40020362893
• [雑誌論文] 免疫シナプス (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66 ページ: 522-523
• [学会発表] B細胞の分化・機能におけるアルギニンメチル化酵素PRMT1の役割の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秦喜久美、矢那瀬紀子、水口純一郎、横須賀忠
  • 学会等名: 第26回京都T細胞カンファランス
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Balance of T cell activation and suppression controlled by Cbl-b-mediated ubiquitination of TCR microclusters (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka
  • 学会等名: MEXT Research Project Symposium
  • 発表場所: 理化学研究所（横浜）
  • 年月日: 2016-03-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cytoskeletal regulation of the clustering of a Ras-GEF, RasGRP1, upon T cell activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Masae Furuhata, Hiroko Toyoda, Takashi Saito
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 分子イメージングが拓くT細胞活性化の時空間的制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横須賀忠
  • 学会等名: 第14回四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 愛媛大学（松山）
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoskeletal regulation of the clustering of a Ras-GEF, RasGRP1, upon T cell activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: 第25回京都T細胞カンファランス
  • 発表場所: 京都大学（京都）
  • 年月日: 2015-05-15
• [備考] 東京医科大学免疫学分野ホームページ
  • URL: http://tokyo-med-imm.jimdo.com/
• [備考] 新学術領域研究ネオ・セルフの生成・機能・構造ホームページ
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/index.html
• [備考] 東京医科大学免疫学分野
  • URL: http://tokyo-med-imm.jimdo.com/
• [備考] 東京医科大学免疫学分野
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/faculty/med/course/course18.html