B細胞分化シグナルの動態を制御するユビキチン修飾の解析

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 15H01195
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 篠原 久明 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10391971)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 活性動態 / ユビキチン化酵素 / NF-κB / BCRシグナル / 数理モデル / 免疫学 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 生体生命情報学 / B細胞 / シグナル動態 / 遺伝子発現 / モデリング

研究実績の概要

BCRシグナルではERK活性化シグナルと比較してNF-κBの活性化に必要である要素が不確定であった。申請者は、リン酸化酵素であるTAK1がB細胞の活性化、細胞分化に必須の分子であることを生理学的に明らかにした (Immunol Cell Biol. 2016、Genes Cells. 2016)。またTAK1会合分子TAB2/3がNF-κBの活性化に必須であることを分子生物学的に示した (FEBS Lett. 2016)。
生物学的出力に意味のある活性動態は大きく分けて3種類、Steep、Gradual、Overshootingが提唱されている。褐色細胞腫において、ERKの活性動態がSteepな時は増殖、Gradualは細胞分化をエンコードしていることが示唆されている。しかしB細胞でのERK活性動態がGradual であっても分化は誘導されない。申請者は包括的な反応ネットワークを対象とした数理モデル解析と細胞の入出力を定量的に計測し、リン酸化酵素IKK(NF-κB活性化酵素)のSteepな活性動態は「正のFeedback機構」により制御されていることを明らかにした(NPJ Syst Biol Appl. 2016)。IKK のSteepな活性動態を欠失させるとB細胞活性化分子の遺伝子発現も消失する。つまりSteepなIKKの活性動態はB細胞の活性化をエンコードしていることを示した。これらと平行し、ERKやIKKのGradualな活性動態を制御するユビキチン化酵素としてIAPを、遺伝子発現解析と反応速度数理モデルを駆使し同定した(Sci Rep. 2016)。IAPの抑制によって発現が影響される遺伝子は、B細胞の生存に関わる分子であることからGradualな活性動態は生存をエンコードしていることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学ロサンゼルス校/テキサス大学オースティン校/ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] マックス・デルブリュック・センター(ドイツ)
• [雑誌論文] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 25738-25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stimulus-Dependent Inhibitor of Apoptosis Protein Expression Prolongs the Duration of B Cell Signalling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Inoue K, Yumoto N, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27706-27706
  • DOI: 10.1038/srep27706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TAK1 adaptor proteins, TAB2 and TAB3, link the signalosome to B-cell receptor-induced IKK activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Yasuda T, Kurosaki T.
  • 雑誌名: FEBS Letters. 巻: 590 号: 18 ページ: 3264-3269
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12342
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Negative role of TAK1 in marginal zone B-cell development incidental to NF-κB noncanonical pathway activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 巻: 94 号: 9 ページ: 821-829
  • DOI: 10.1038/icb.2016.44
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oscillation Dynamics Underlies Functional Switching of NF-κB for B Cell Activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Shinohara H, Behar M, Yumoto N, Tanaka G, Hoffmann A, Aihara K, Okada-Hatakeyama M.
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 2 号: 1 ページ: 16024-16024
  • DOI: 10.1038/npjsba.2016.24
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TAK1 maintains the survival of immunoglobulin λ-chain-positive B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Nagashima T, Cascalho MI, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 21 号: 11 ページ: 1233-1243
  • DOI: 10.1111/gtc.12442
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LRRK1 controls B-cell responses by regulating CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Yuhei K, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 25738-25738
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Negative role of TAK1 for marginal zone B-cell development incidental to activation of the NF-κB non-canonical pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, and Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Integrated analysis of the dynamic gene expression regulated by NF-κB. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Iwamoto K, Shinohara H, Hayashi T, Nikaido I, Suzuki Y and Okada M.
  • 学会等名: International Conference on Systems Biology (ICSB 2016).
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫・生体応答を制御するシステムの探究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原久明
  • 学会等名: 九州工業大学：BMIRCセミナー
  • 発表場所: 九州工業大学(福岡県飯塚市)
  • 招待講演