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細胞増殖抑制シグナルによる中心体一基底小体変換機構

公募研究

研究領域シリア・中心体系による生体情報フローの制御
研究課題/領域番号 15H01197
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東北大学

研究代表者

水野 健作  東北大学, 生命科学研究科, 教授 (70128396)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
キーワード一次繊毛 / NDR2 / TTBK2 / アクチン / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 繊毛 / 中心体
研究実績の概要

一般に、一次繊毛は細胞休止期に形成されるが、増殖抑制シグナルによる中心体ー基底小体変換と一次繊毛形成の分子機構は不明である。本研究では、NDR2、TTBK2の一次繊毛形成における機能を解明することを目的として研究を行い、以下の成果を得た。
1)NDR2の一次繊毛形成における機能解析:NDR2は一次繊毛形成に必要であるが、相同性の高いNDR1は一次繊毛形成に関与しない。この理由を解明するため、NDR1とNDR2の細胞内局在を解析し、C末端にAK配列をもつNDR1は細胞内に広く分布するが、C末端にGKL配列をもつNDR2はペルオキシソームに局在することを見出した。NDR2のC末端Leuを欠失した変異体はペルオキシソームに局在せず、NDR2の発現抑制による一次繊毛形成の抑制を回復できなかった。以上の結果から、NDR2のペルオキシソーム局在は一次繊毛形成に重要であることが示された。2)TTBK2の活性化機構と一次繊毛形成における役割:TTBK2キナーゼの活性化機構を解析し、TTBK2のC末端領域はN末端キナーゼドメインと結合し自己阻害領域として機能していること、Cep164はC末端領域と結合することで、この自己阻害を解除し、TTBK2のキナーゼ活性を促進することを見出した。
3)アクチンダイナミクスによる一次繊毛形成の制御機構:LIMKやTESKなどのコフィリンリン酸化酵素はアクチン重合を促進し、一次繊毛形成を抑制することが知られている。低密度、血清存在という増殖条件下で培養した細胞にアクチン重合剤であるJasplakinolideを添加すると、意外なことに、一次繊毛形成が誘導されることを見出した。この際、細胞の球形化、接着の低下、Srcの不活性化、YAPの細胞質局在と不活性化、増殖停止が関与することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2017 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Heidelberg/German Cancer Research Center(Germany)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] Localization of protein kinase NDR2 to peroxisomes and its role in ciliogenesis.2017

    • 著者名/発表者名
      Abe, S., Nagai, T., Masukawa, M., Okumoto, K., Homma, Y., Fujiki, Y., and Mizuno, K.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 292 号: 10 ページ: 4089-4098

    • DOI

      10.1074/jbc.m117.775916

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Pharmacological inhibition of centrosome clustering by slingshot-mediated cofilin activation and actin cortex destabilization.2016

    • 著者名/発表者名
      Konotop, G., Bausch, E., Nagai, T., Turchinovich, A., Becker, N., Benner, A., Boutros, M., Mizuno, K., Kramer, A., and Raab, M. S.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 76 ページ: 6690-6700

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Rabin8 suppresses autophagosome formation independently of its guanine nucleotide-exchange activity toward Rab8.2015

    • 著者名/発表者名
      Amagai, Y., Itoh, T., Fukuda, M. and Mizuno, K.
    • 雑誌名

      J. Biochem.

      巻: 印刷中 号: 2 ページ: 139-153

    • DOI

      10.1093/jb/mvv032

    • NAID

      40020554105

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Jasplakinolide-induced cell rounding provokes ciliogenesis.2016

    • 著者名/発表者名
      T.Nagai, K. Mizuno
    • 学会等名
      2016 ASCB Annual Meeting Program
    • 発表場所
      The Moscone Center (USA・San Francisco)
    • 年月日
      2016-12-03
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] mTORの不活性化を介したグルコース飢餓ストレスによる一次繊毛形成2016

    • 著者名/発表者名
      高橋 健悟、永井 友朗、水野 健作
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜 国立大ホール(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Jasplakinolide induces primary cilium formation via cell rounding and YAP inactivation2016

    • 著者名/発表者名
      T.Nagai, K. Mizuno
    • 学会等名
      The 28th CDB Meeting, Cilia and Centrosomes: Cilia and Centrosomes: Current Advances and Future Directions
    • 発表場所
      多細胞システム形成研究センター (兵庫県・神戸市)
    • 年月日
      2016-11-27
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Jasplakinolide による細胞の球状化はYAP を不活性化し一次繊毛形成を惹起する2016

    • 著者名/発表者名
      永井 友朗、水野 健作
    • 学会等名
      第68回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府・京都市)
    • 年月日
      2016-06-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] FurryはYAPのリン酸化と局在を制御する2015

    • 著者名/発表者名
      入江和樹、Alfredo Mateo Torres、永井友朗、水野健作
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県・神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Jasplakinolideによる細胞の球状化は一次繊毛形成を誘導する2015

    • 著者名/発表者名
      永井友朗、高橋健悟、向山祥帆、水野健作
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県・神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 増殖抑制シグナル依存的な一次繊毛形成機構2015

    • 著者名/発表者名
      水野健作
    • 学会等名
      第67回日本細胞生物学会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都・江戸川区)
    • 年月日
      2015-06-30
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 一次繊毛形成制御キナーゼNDRはC末端GKLモチーフを介してペルオキシソームに局在化する2015

    • 著者名/発表者名
      阿部彰子、永井友朗、藤木幸夫、水野健作
    • 学会等名
      第67回日本細胞生物学会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都・江戸川区)
    • 年月日
      2015-06-30
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 細胞増殖抑制時の一次繊毛形成におけるTTBK2キナーゼの機能解析2015

    • 著者名/発表者名
      永井友朗、小田聡明、千葉秀平、水野健作
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第81回例会・シンポジウム
    • 発表場所
      東北大学さくらホール(宮城県・仙台市)
    • 年月日
      2015-05-09
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 東北大学 大学院生命科学研究科 情報伝達分子解析分野 水野研究室

    • URL

      http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/mizuno_lab/

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書

URL: 

公開日: 2015-04-16   更新日: 2018-03-28  

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