ストレス応答MAPKとPLK4による中心体複製制御機構の解明

• 研究領域: シリア・中心体系による生体情報フローの制御
• 研究課題/領域番号: 15H01205
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: 中心体 / SAPK / ストレス応答 / がん / シグナル伝達 / 癌 / ストレス / 生体分子 / MAPキナーゼ / p53

研究実績の概要

中心体はS期に複製されて倍加し、M期には紡錘体を形成する2つの極として機能することで、染色体の均等分配に本質的な役割を果たしている。細胞分裂において、中心体を正しく複製し、その数を制御することは極めて重要であり、一方、中心体数の異常は染色体の異数化や転座の原因となることが明らかにされている。特に癌細胞では、様々なストレス刺激に応答して中心体の過剰複製が起こることが報告されており、また中心体数の異常が、癌の更なる悪性化を招いて、患者の生命予後を悪化させることも示されている。一方、正常な細胞では中心体数は厳密に制御されており、ストレス環境下でも中心体の複製異常は起こらないが、そのメカニズムに関してはこれまで殆ど知見が無い。
本研究において我々は、様々な環境ストレス刺激に応答して活性化される2つの細胞内シグナル伝達システム、即ちストレス応答MAPキナーゼ（SAPK)経路とp53経路が協調して中心体複製の鍵分子であるPLK4の活性を調節しており、ストレス環境下での中心体複製停止と染色体安定性の保持に重要な役割を果たしていることを見出した。さらに、SAPKによる中心体複製の制御に重要な標的分子を同定することに成功した。一方で我々は、中心体複製の鍵分子であるPLK4の中心体移行メカニズムに関しても分子レベルで解析を行い、PLK4の細胞内局在を制御する複数の新規分子を同定して、その機能を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/Johns Hopkins University(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute/Johns Hopkins University(米国)
• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru University(インド)
• [雑誌論文] TIA1 oxidation inhibits stress granule assembly and sensitizes cells to stress-induced apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arimoto-Matsuzaki K, Saito H and Takekawa M.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1038/ncomms10252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 号: 9 ページ: 2612-2625
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-1846
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Phos-tag SDS-PAGE method that effectively uses phosphoproteomic data for profiling the phosphorylation dynamics of MEK1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita E, Kinoshita-Kikuta E, Kubota Y, Takekawa M and Koike T.
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 16 号: 13 ページ: 1825-1836
  • DOI: 10.1002/pmic.201500494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection and functional analysis of SUMO-modified MEK. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y and Takekawa M.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1
• [雑誌論文] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 雑誌名: 生物物理化学 電気泳動 巻: 60
• [雑誌論文] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患発症機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 雑誌名: 生物物理化学 電気泳動 巻: 60 ページ: 7-10
  • NAID: 130005249511
• [雑誌論文] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepitherial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, and Moriyama M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: In press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MCRIP1, an ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-mesenchymal transition by regulating the co-repressor CtBP (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ichikawa, Yuji Kubota, Takanori Nakamura, Jane S. Weng, Taichiro Tomida, Haruo Saito and Mutsuhiro Takekawa
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 58 号: 1 ページ: 35-46
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oscillation of p38 activity controls efficient pro-inflammatory gene expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomida T, Takekawa M and Saito H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/ncomms9350
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spatio-temporal dynamics and mechanisms of stress-granule assembly (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshima D, Arimoto-Matsuzaki K, Tomida T, Takekawa M and Ichikawa K
  • 雑誌名: PLoS Comput. Biol. 巻: 11 号: 6 ページ: e1004326-e1004326
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004326
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinase signaling and cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takekawa M and Kubota Y.
  • 雑誌名: Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling 巻: 1 ページ: 211-231
• [雑誌論文] Stochastic Simulation of Stress Granules. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshima D, Arimoto-Matsuzaki K, Tomida T, Takekawa M and Ichikawa K.
  • 雑誌名: Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling 巻: 1 ページ: 77-93
• [雑誌論文] ストレス顆粒の生理機能と疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二、松崎(有本)京子、武川睦寛
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 254 ページ: 409-415
• [学会発表] がんにおけるシグナル伝達の異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: みなとみらい（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] Feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs promotes apoptosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori-izumi H, Nakamura T, and Takekawa M
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: みなとみらい（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-to-mesenchymal transition (2016)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: Karolonska Institue Cancer Retreat
  • 発表場所: Stockholm (Sweden)
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第67回日本電気泳動学会総会（シンポジウム）
  • 発表場所: 釧路市観光国際交流センター（釧路）
  • 年月日: 2016-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第1回RNA顆粒 /RNAタンパク質複合体研究会
  • 発表場所: 基礎生物学研究所（岡崎）
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 東京医科歯科大学セミナー
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京）
  • 年月日: 2016-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a novel gene that is induced by hyperactivation of the ERK pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Kubota Y, and Takekawa M
  • 学会等名: 医科研創立記念シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] Identification of a novel redox-sensor that mediates activation of stress-responsive MAPK pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Nakamura T, and Mutsuhiro T
  • 学会等名: 医科研創立記念シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会学術集会（シンポジウム）
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ERK応答性long non-coding RNAの同定およびその機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川邉庸介、久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] ERK経路の異常活性化により発現変化する新規遺伝子の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高木祐輔、久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] Regulation of cell-fate decisions by MAPK signaling pathways and its failure in cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Takekawa M
  • 学会等名: OIST Seminar
  • 発表場所: OIST（沖縄）
  • 年月日: 2016-04-06
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第11回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: お茶の水大学（東京）
  • 年月日: 2016-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: BMB2015（日本分子生物学会・生化学会 合同総会）ワークショップ
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 酵母3-ハイブリッド法によるJNK新規基質分子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中亮介、久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: BMB2015（日本分子生物学会・生化学会 合同総会）
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 新規ERK基質分子MCRIP1の生理機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: Jane S. Weng、中村貴紀、武川睦寛
  • 学会等名: BMB2015（日本分子生物学会・生化学会 合同総会）
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Identification of a novel redox-sensor that mediates activation of stress-responsive MAPK pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Nakamura T, and Takekawa M
  • 学会等名: 22nd East Asia Joint symposium on Biomedical Research
  • 発表場所: OIST (沖縄）
  • 年月日: 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs promotes apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori-izumi H, Nkamura T, and Takekawa M
  • 学会等名: IMSUT G2 retreat
  • 発表場所: 検見川セミナーハウス（千葉）
  • 年月日: 2015-10-28
• [学会発表] Identification of novel O-GlcNAcylated proteins that regulate MAPK signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujioka K, Kubota Y, and Takekawa M
  • 学会等名: IMSUT G2 retreat
  • 発表場所: 検見川セミナーハウス（千葉）
  • 年月日: 2015-10-28
• [学会発表] Tumor suppressors MKK4 and p53 cooperatively maintain centrosome integrity and chromosomal stability (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村貴紀、西住-渡海 紀子、見越江里子、松下萌恵、武川睦寛
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Identification of a novel gene that is induced by hyperactivation of the ERK pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: 高木祐輔、久保田裕二、川邉庸介、武川睦寛
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患発症機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第54回日本電気泳動学会 児玉賞受賞講演
  • 発表場所: 東京工科大学蒲田キャンパス（東京）
  • 年月日: 2015-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] 質量分析法を利用したERK応答性lncRNAに対する結合タンパク質の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川邉庸介、久保田祐二、武川睦寛
  • 学会等名: 第66回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 東京工科大学蒲田キャンパス（東京）
  • 年月日: 2015-09-04
• [学会発表] レクチンアフィニティーゲル電気泳動を利用したO-GlcNAc化蛋白質の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤岡興、久保田祐二、武川睦寛
  • 学会等名: 第66回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 東京工科大学蒲田キャンパス（東京）
  • 年月日: 2015-09-04
• [学会発表] ストレス応答MAPKとPLK4による中心体複製制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 「シリア・中心体系による生体情報フローの制御」領域会議
  • 発表場所: 倉敷シーサイドホテル（岡山）
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] Identification of a novel redox-sensor that mediates activation of stress-responsive MAPK pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Nakamura T, and Takekawa M
  • 学会等名: OIST-IMSUT Student Exchange Event 2015
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス応答の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第１回実験・細胞シミュレーションシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 癌抑制遺伝子MKK4のフィードバック・リン酸化の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森泉寿士、中村貴紀、武川睦寛
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] EIG-1, a novel ERK-inducible gene, promotes cell motility (2015)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Kubota Y, Kawabe Y, Takekawa M
  • 学会等名: 第15回 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-06-27
• [学会発表] MAP キナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と分子標的抗癌剤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第 146 回東邦医学会例会シンポジウム
  • 発表場所: 東邦大学医学部（東京）
  • 年月日: 2015-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a novel JNK substrate using yeast three-hybrid system (2015)
  • 著者名/発表者名: Naka R, Kubota Y, and Takekawa M
  • 学会等名: 42rd IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-06-01
• [学会発表] Molecular mechanisms that maintain centrosome integrity under stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nishizumi-Tokai N, Mikoshi E, and Takekawa M
  • 学会等名: 42rd IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-06-01
• [学会発表] 消化器癌およびRas/MAPK症候群におけるMEK変異体の異常活性化機構と抗癌剤抵抗性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会（特別企画）
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館（仙台）
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] 癌抑制遺伝子MKK4とp53による中心体数および染色体安定性の保持機構と癌におけるその破綻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村貴紀、武川睦寛
  • 学会等名: 第52回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2015-04-10
• [学会発表] 癌および先天性Ras/MAPK症候群で認められるMEKミスセンス変異体の異常活性化機構と疾患発症メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: 第52回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2015-04-10
• [図書] Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichiro Inoue, and Mutsuhiro Takekawa
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: Springer Press
• [備考] 医科学研究所ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/
• [備考] 東京大学医科学研究所分子シグナル制御分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/Top.html