公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
Smith-Lemli-Opitz（SLO）症候群は、コレステロール生合成の最終段階を担う7-デヒドロコレステロール還元酵素（DHCR7）が先天的に欠損して生じる常染色体劣性遺伝病である。本疾患はコレステロール欠乏に起因する性腺発達異常に加えて、シリア病を特徴づける多発性腎嚢胞、多指症を合併する。シリア先端部の細胞膜はコレステロール含有量が高く、シリア形成および機能にコレステロールの寄与が示唆される。そこで、本研究ではシリア形態形成とシリア関連シグナル伝達におけるコレステロール代謝の役割を明らかにして、コレステロール代謝異常によるシリア病発症機構の解明を目的とした。SLO症候群患者細胞をの走査型電子顕微鏡を用いた観察では、繊毛構造は正常コントロール細胞と大きな変化は認められなかった。さらに、hTERT-RPE1細胞をシクロデキストリン処理してコレステロール除去を行っても、繊毛形成率に変化はなかった。これらの結果から、コレステロールは繊毛形成には必要でないことが示された。次に、コレステロールと繊毛機能の関連を調べた。SLO症候群細胞における繊毛関連シグナルであるソニックヘッジホッグ（Shh）伝達量を同経路の応答遺伝子の発現をqPCR法で定量したところ、健常者細胞に比べてShhシグナル伝達が大きく障害されていた。Shhシグナルの構成分子の細胞内局在を調べた結果、Shh活性化受容体・Smoはコレステロール依存的に繊毛に局在することが明らかになった。SLO症候群細胞に、コレステロールを補充するとShhシグナル伝達の回復が見られたことから、SLO症候群の繊毛病発症は、コレステロールの繊毛機能の低下に起因することが示唆された。
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 6件、 招待講演 1件)
Genes Cells
巻: in press 号: 6 ページ: 568-578
10.1111/gtc.12362
Ann ICRP
巻: in press
Oncotarget
巻: 6(28) 号: 28 ページ: 24582-24583
10.18632/oncotarget.5244
Nature
巻: 印刷中 号: 7551 ページ: 217-221
10.1038/nature14215
