宿主間の感染伝播におけるHIVゲノム・病原性の変化に関する研究

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 15H01271
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 俣野 哲朗 国立感染症研究所, エイズ研究センター, センター長 (00270653)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 21,580千円 (直接経費: 16,600千円、間接経費: 4,980千円); 2016年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円); 2015年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
• キーワード: ウイルス / 微生物 / 感染症 / 免疫学 / エイズ / 細胞傷害性Tリンパ球 / HLA

研究実績の概要

本研究は宿主遺伝子多様性へのウイルス適応機序の解明を目指し、ウイルスと宿主の相互作用が長期に渡り継続し病態形成にいたるHIV慢性持続感染症を対象として、ウイルス感染・伝播におけるウイルス変異蓄積および病原性変化の機序を知ることを目的とした。特にHIV感染病態に大きな影響を及ぼすMHC遺伝子型に着目し、ヒトHIV感染を最もよく反映するSIV感染サルモデルでの伝播実験におけるウイルスゲノムおよび病原性の変化を解析することとした。
平成25-26年度の本領域公募研究に、低ウイルス量と相関するprotective MHC-IハプロタイプA陽性サルから、A陰性サル2代を経た3代に渡る経静脈SIV伝播実験を行い、伝播に伴いウイルスゲノムに細胞傷害性T細胞（CTL）逃避変異が蓄積することを明らかにした。本研究（平成27-28年度）では、伝播実験で得られた3代伝播SIVのin vitroおよびin vivoでの複製能の解析を進めた。平成27年度には、次世代シークエンサーを用いたウイルスゲノムの解析で、伝播に伴う詳細な変異蓄積パターンを明らかにし、さらに3代伝播SIVのin vitroでの複製能が野生型と比較して低下していることを明らかにした。
平成28年度には、in vitro複製能の低下した3代伝播SIVのin vivo複製能についての詳細な結果を得た。まず、MHC-IハプロタイプA陰性サル６頭における3代伝播SIV感染実験で慢性持続感染が成立することを確認した。一方、MHC-IハプロタイプA陽性サル６頭における3代伝播SIV感染実験では、野生型SIVと比較して、有意に高いセットポイント期の血漿中ウイルス量および有意に早い病態進行を示した。本研究結果は、HIV・SIVの伝播の積み重ねに伴い、ウイルスがin vitro複製能を犠牲にしながらもCTL逃避変異を蓄積し、protective MHC-Iに対する感受性を失っていく方向に進化していく可能性を示す根拠を提供するものとして重要である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Fred Hutchinson Cancer Research Center/International AIDS Vaccine Initiative/NIH/NIAID(米国)
• [国際共同研究] University College Dublin(アイルランド)
• [国際共同研究] NIHE(ベトナム)
• [国際共同研究] IAVI/NIH/NIAID(米国)
• [国際共同研究] NIHE(ベトナム)
• [雑誌論文] Biphasic CD8+ T-cell defense in elite SIV control by acute-phase passive neutralizing antibody immunization (2016)
  • 著者名/発表者名: Iseda S, Takahashi N, Poplimont H, Nomura T, Seki S, Nakane T, Nakamura M, Shi S, Ishii H, Furukawa S, Harada S, Naruse TK, Kimura A, Matano T, Yamamoto H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 90 号: 14 ページ: 6276-6290
  • DOI: 10.1128/jvi.00557-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of lymph-node antigens with lower Gag-specific central-memory and higher Env-specific effector-memory CD8+ T-cell frequencies in a macaque AIDS model (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Matsuoka S, Nomura T, Nakamura M, Shiino T, Sato Y, Iwata-Yoshikawa N, Hasegawa H, Mizuta K, Sakawaki H, Miura T, Koyanagi Y, Naruse TK, Kimura A, Matano T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 30153-30153
  • DOI: 10.1038/srep30153
  • NAID: 120006346255
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recursion-based depletion of human immunodeficiency virus-specific naive CD4+ T cells may facilitate persistent viral replication and chronic viraemia leading to acquired immunodeficiency syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Yamamoto H, Okada S, Matano T
  • 雑誌名: Med Hypotheses 巻: 94 ページ: 81-85
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2016.06.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of anti-SIV activity in CD8+ cells by neutralizing but not non-neutralizing antibodies in the acute phase (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Iseda S, Nakane T, Nomura T, Takahashi N, Seki S, Nakamura M, Ishii H, Matano T
  • 雑誌名: AIDS 巻: 30 ページ: 2391-2394
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] First complete genome sequence of a simian foamy virus isolate from a cynomolgus macaque (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ami Y, Suzaki Y, Matano T
  • 雑誌名: Genome Announc 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1128/genomea.01332-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Patterns of HIV/SIV prevention and control by passive antibody immunization (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Matano T
  • 雑誌名: Front Micobiol 巻: 7 ページ: 1739-1739
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an AIDS vaccine using Sendai virus vectors (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Matano T
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 33 号: 45 ページ: 6061-6065
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.06.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal detection and persistence of minority drug-resistant populations and their effect on salvage therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa M, Matsuda M, Hattori J, Shiino T, Matano T, Sugiura W
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 9 ページ: e0135941-e0135941
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0135941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Broadening of Virus-Specific CD8+ T-Cell Responses Is Indicative of Residual Viral Replication in Aviremic SIV Controllers (2015)
  • 著者名/発表者名: Takushi Nomura, Hiroyuki Yamamoto, Hiroshi Ishii, Hirofumi Akari, Taeko K. Naruse, Akinori Kimura, Tetsuro Matano
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 11 号: 11 ページ: e1005247-e1005247
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005247
  • NAID: 120005763387
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Oleanolic acid derivative OKS3-019 as a novel bifunctional HIV-1 entry inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada S, Ogihara K, Hikichi Y, Matano T, Narumi T, Yoshimura K
  • 学会等名: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2017
  • 発表場所: Seattle, WA, US
  • 年月日: 2017-02-14
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular epidemiology of HIV-1 in Ghana (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Nii-Trebi N, Takeda S, Amoa-Bosompem MA, Ofori SB, Yoshimura K, Ampofo W, Ishikawa K Matano T
  • 学会等名: Korea-Japan Joint Seminar on HIV/AIDS
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 年月日: 2017-01-14
  • 国際学会
• [学会発表] SIV感染サルエイズモデルにおいて逃避変異に対して交差反応性を示すCTL応答の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井洋、城森萌、関紗由里、松岡佐織、俣野哲朗
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] サルエイズモデルにおけるウイルス複製の長期制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 俣野哲朗
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-11-24
  • 招待講演
• [学会発表] Virus-host immune interaction in SIV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Matano T
  • 学会等名: The 17th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2016-11-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SIV can evolve to be less sensitive to potent CD8+ T cells after multiple transmissions (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Terahara K, Seki S, Matano T
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-25
• [学会発表] Multiple transmissions of SIV adapted to protective MHC alleles in rhesus macaques (2016)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Nomura T, Nishizawa M, Matano T
  • 学会等名: The 34th annual symposium on non-human primate models for AIDS
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2016-10-12
  • 国際学会
• [学会発表] Accumulation of MHC-I-associated viral genome mutations in multiple SIV transmissions (2016)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Nomura T, Nishizawa M, Yokoyama M, Sato H, Matano T
  • 学会等名: The 15th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Awaji, Japan
  • 年月日: 2016-09-09
  • 国際学会
• [学会発表] HIVと宿主免疫の相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 俣野哲朗
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスセンター第３回学術シンポジウム
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2016-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] Virus evolution accumulating MHC-I-associated mutations in multiple SIV transmissions (2015)
  • 著者名/発表者名: Matano T
  • 学会等名: Seminar at Tulane National Primate Research Center
  • 発表場所: Covington, LA, USA
  • 年月日: 2015-12-14
  • 招待講演
• [学会発表] Virus evolution with accumulation of CD8+ T-cell escape mutations after multiple SIV transmissions among MHC-I-mismatched macaques (2015)
  • 著者名/発表者名: Matano T
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Lasting viral control by CD8+ T cells in a macaque AIDS model (2015)
  • 著者名/発表者名: Matano T
  • 学会等名: 13th International Symposium on Molecular Basis of Viral Diseases
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Viral genome mutations resulting in escape from protective MHC-I-associated CD8+ T cells can be maintained after multiple SIV transmissions among MHC-I-mismatched macaques (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Nomura T, Nishizawa M, Yokoyama M, Sato H, Miura T, Koyanagi Y, Matano T
  • 学会等名: The 33rd annual symposium on non-human primate models for AIDS
  • 発表場所: Monterey, CA, USA
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] SIV CTL escape mutations resulting in loss of viral fitness can be maintained after transmission into MHC-I-mismatched hosts (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Seki S, Nishizawa M, Harada S, Yoshimura K, Matano T
  • 学会等名: The 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention
  • 発表場所: Vancouver, BC, Canada
  • 年月日: 2015-07-21
  • 国際学会