肝炎ウイルスの排除・持続感染化に関わる宿主因子の動物種及び臓器特異性の解明

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 15H01272
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 小原 道法 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, プロジェクトリーダー (10250218)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: ウイルス / 感染症 / 微生物 / 免疫学

研究実績の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)感染者に対する特異的免疫賦活化による根治を目指した治療的ワクチンの開発を目的とする。HCVは感染することにより80％の被感染者が慢性化してしまうが、20％は慢性化せず自己の免疫によりウイルスを排除する。これらのことは、免疫を賦活化することによりウイルスのコントロールができる可能性を示唆している。HCV感染に対する免疫反応は感染防御のみならず、感染者における病態ときわめて密接に関連している。このためにHCV特異的免疫反応を解析し、HCV肝炎の肝硬変、肝癌への進展を阻害し解除する方策を立てることは極めて重要である。本研究ではHCVによる宿主免疫抑制・回避機序を明らかにし、特異的免疫賦活化による根治を目指した治療的ワクチンの可能性を探索する事を目的とする。DNA ワクチンや組換えワクシニアウイルスワクチンの単独投与以上にprime-boostワクチン投与でHCV特異的細胞性免疫の増強が認められ、肝臓中のコアタンパクも有意に減少し、肝数値の改善も認められた。さらに、prime-boost ワクチンの組み合わせは、homologousなものよりもN25 DNAとrVV CN2もしくはCN2 DNA とrVV N25の組み合わせのようなheterologous prime-boostの場合の方が細胞性免疫の誘導能が高かった。これまで細胞性免疫の誘導が困難であったHCV全タンパク質コードTgマウスにおいてもHeterologous prime-boost ワクチンが有効であることが示唆された。Heterologous prime-boostによる免疫不応等からの再活性化機序について検討を進めている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Susceptibility and initial immune response of Tupaia belangeri cells to dengue virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Kayesh MEH, Kitab B, Sanada T, Hayasaka D, Morita K, Kohara M, *Tsukiyama-Kohara K.
  • 雑誌名: Infect Genet Evol. 巻: 51 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2017.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis in mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Yosuke Osawa, Takahiro Ohtsuki, Yukiko Hayashi, Kenzaburo Yamaji, Daisuke Yamane, Mitsuko Hara, Keisuke Munekata, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Tsunekazu Hishima, Soichi Kojima, Kiminori Kimura, and *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 325-325
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00282-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transmission of HBV-DNA mediated by ceramide-triggered extracellular vesicles (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Yuichi Hirata, Yutaka Naito, Naoki Yamamoto, Yoshiaki Kikkawa, Yuji Ishida, Chihiro Yamasaki, Chise Tateno, Takahiro Ochiya, and *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 3 号: 2 ページ: 272-283
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2016.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immature Core protein of hepatitis C virus induces an unfolded protein response through inhibition of ERAD-L in a yeast model system (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Sato N, Kikuchi J, Kakinuma H, Okawa J, Masuyama Y, Iwasa S, Irokawa H, Hwang GW, Naganuma A, Kohara M, *Kuge S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 号: 2 ページ: 160-173
  • DOI: 10.1111/gtc.12464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitization with vaccinia virus harboring hemagglutinin recovers the immune potential against highly pathogenic H5N1 influenza virus in non-human primates (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Yasui, Yasushi Itoh, Ai Ikejiri, Masahiro Kitabatake, Nobuo Sakaguchi, Keisuke Munekata, Shintaro Shichinohe, Yukiko Hayashi, Hirohito Ishigaki, Misako Nakayama, Yoshihiro Sakoda, Hiroshi Kida, Kazumasa Ogasawara, *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37915-37915
  • DOI: 10.1038/srep37915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles Including Exosomes Regulate Innate Immune Responses to Hepatitis B Virus Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Kouwaki, Yoshimi Fukushima, Takuji Daito, Takahiro Sanada, Naoki Yamamoto, Edin J. Mifsud, Chean Ring Leong, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya and *Hiroyuki Oshiumi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology. 巻: 7 ページ: 335-335
  • DOI: 10.3389/fimmu.2016.00335
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel pH-sensitive multifunctional envelope-type nanodevice for siRNA-based treatments for chronic HBV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N. Sato, Y. Munakata, T. Kakuni, M. Tateno, C. Sanada, T. Hirata, Y. Murakami, S. Tanaka, Y. Chayama, K. Hatakeyama, H. Hyodo, M. Harashima, H. Kohara, M.
  • 雑誌名: Journal of hepatology 巻: 64 号: 3 ページ: 547-455
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.10.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Property of hepatitis B virus replication in Tupaia belangeri hepatocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Naoki Yamamoto, Sayeh Ezzikouri, Soumaya Benjelloun, Shuko Murakami, Yasuhito Tanaka, Chise Tateno, and Michinori Kohara
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 2 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C virus attenuates mitochondrial lipid β-oxidation by downregulating mitochondrial trifunctional-protein expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amako Y, Munakata T, Kohara M, Siddiqui A, Peers C, Harris M.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89 号: 8 ページ: 4092-4101
  • DOI: 10.1128/jvi.01653-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of Novel Chimeric Mice with Humanized Livers by Using Hemizygous cDNA-uPA/SCID Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Chise Tateno, Yosuke Kawase, Yoshimi Tobita, Satoko Hamamura, Hiroki Ohshita, Hiroshi Yokomichi, Harumi Sanada, Masakazu Kakuni, Akira Shiota, Yuha Kojima1, Yuji Ishida, Hiroshi Shitara, Naoko A. Wada, Hiromi Tateishi, Masayuki Sudoh, Shin-Iichiro Nagatsuka, Kou-ichi Jishage, Michinori Kohara
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 11 ページ: e0142145-e0142145
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohtsuki T, Kimura K, Tokunaga Y, Tsukiyama-Kohara K, Tateno C, Hayashi Y, Hishima T, Kohara M
  • 雑誌名: J Virol 巻: Oct 14;90(1) 号: 1 ページ: 300-7
  • DOI: 10.1128/jvi.02293-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染による脂肪滴蓄積へのPLA2G4Cの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ito, M. Fukasawa, M. Kohara, T. Suzuki
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Amelioration of HCV liver fibrosis by selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Y., Osawa Y., Ohtsuki K., Yamaji K., Yamane D., Munekata K., Hara M., Kojima S., Kimura K., Kohara M
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Iron and fatty acid desaturase in the restriction of lipid peroxidation-sensitive hepatitis C viruses (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamane D., Lemon S.M., Kohara M.
  • 学会等名: 第15回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場 （兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] Pathogenesis and Immuno-therapy of Hepatitis C virus Infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara K., Sekiguchi S., Kimura K., Ohtsuki T., Tokunaga Y., Kohara M.
  • 学会等名: 10th Vaccine Congress
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Transmission of HBV-DNA mediated by extracellular vesicles. Keystone Symposia Exosomes/Microvesicles (2016)
  • 著者名/発表者名: Sanada T., Hirata Y., Naito Y.,Yamamoto N., Ishida Y., Yamasaki C., Tateno C., Ochiya T., Kohara M.
  • 学会等名: Novel Mechanisms of Cell-Cell Communication
  • 発表場所: Keystone Resort, Colorado (USA)
  • 年月日: 2016-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] Heterologous vaccination with DNA vaccine and recombinant vaccinia virus carrying the cDNA of HCV induced effective immunity in mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Shiomaga, Michinori Kohara, Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
  • 国際学会
• [学会発表] M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ohtsuki, Kiminori Kimura, Yuko Tokunaga, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara
  • 学会等名: 22nd International Symposium on Hepatitis C virus and Related viruses
  • 発表場所: Strasbourg (France)
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomes contain HBV DNA and HBs Ag (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Yuichi Hirata, Yutaka Naito, Naoki Yamamoto, Yuji Ishida, Chihiro Yamasaki, Chise Tateno, Takahiro Ochiya, Michinori Kohara
  • 学会等名: 2015International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Dolce Bad Nauheim (Germany)
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] siRNA-based therapies to chronic HBV infection using a novel pH-sensitive multifunctional envelope-type nanodevice (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamamoto, Yusuke Sato, Tsubasa Munakata, Takahiro Sanada, Masakazu Kakuni, Chise Tateno, Shuko Murakami, Yasuhito Tanaka, Kazuaki Chayama, Hideyoshi Harashima, Michinori Kohara
  • 学会等名: 2015International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Dolce Bad Nauheim (Germany)
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] Selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliotates hepatitis C virus-induced liver fibrosis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Kiminori Kimura, Takahiro Ohtuki, Yukiko Hayashi, Keisuke Munekata, Tsunekazu Hishima, Michinori Kohara
  • 学会等名: 50th The International Liver Congress (EASL)
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会
• [図書] 別冊BIO Clinica 慢性炎症とがん (2015)
  • 著者名/発表者名: 小原道法、小原恭子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp