ストレス性精神疾患における扁桃体外側核の病態解明

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 15H01279
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 森 寿 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: グルココルチコイド受容体 / 扁桃体 / 恐怖条件付け / 情動学習 / ストレス / コンディショナルノックアウト / 神経科学 / 遺伝子操作マウス

研究実績の概要

気分障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）等のストレスが関わる精神疾患の生涯有病率は、我が国では20%近くに達しており、国民の健康福祉や経済的観点から克服すべき課題のひとつである。ストレス性精神疾患の原因のひとつとして、扁桃体が担う情動制御の異常が示唆されている。
我々は、ストレスホルモンのひとつであるグルココルチコイドの受容体(GR)遺伝子を扁桃体外側核(LA)選択的に欠損させた (LA-GRcKO) マウス系統を独自に作製して解析を行った。その結果、音恐怖条件付けを用いた情動学習課題で、LA-GRcKOマウスは、１）強い条件付けで音恐怖反応が低下する。２）条件付け前の拘束ストレスによる音恐怖反応の低下が消失する。３）強い電気ショックを用いた条件付け後の拘束ストレスにより、恐怖反応が増強する。４）強い電気ショックを用いた条件付け後の拘束ストレスにより血中コルチコステロンが上昇する、ことを見いだした。従って、LAGRは危険性が高い状況で特徴的な手がかり刺激に対する適応的な恐怖反応に重要であると考えられた。また、LAが血中コルチコステロンのフィードバック制御に関わる可能性が示唆された。今回の結果と過去の報告から、PTSDの治療を考える上で、GRシグナルや扁桃体外側核を標的とした治療の重要性が示された。
また、本年度はオリゴデンドロサイトに特異的に発現するBcas1遺伝子KOマウスを用いた解析により、音驚愕反射のプレパルス抑制障害とミエリン形成異常および炎症反応の上昇を見いだした。これらの結果から、統合失調症様症状にミエリンの形成異常や炎症反応が関わる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Ezrath Nashim-Herzog Memorial Hospital(イスラエル)
• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Mice lacking BCAS1, a novel myelin-associated protein, display hypomyelination, schizophrenia-like abnormal behaviors, and up-regulation of inflammatory genes in the brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto, T., Ninomiya, K., Inoue, R., Koike, M., Uchiyama, Y., Mori, H.
  • 雑誌名: GLIA 巻: 65 号: 5 ページ: 727-739
  • DOI: 10.1002/glia.23129
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Application of hairless mouse strain to bioluminescence imaging of Arc expression in mouse brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi, H., Ishimoto, T., Yamamoto, H., Mori H.
  • 雑誌名: BMC Neuroscience 巻: 18 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s12868-017-0335-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel role of serine racemase in antiapoptosis and metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Talukdar, G., Inoue, R., Yoshida, T., Ishimoto, T., Yaku, K., Nakagawa, T., Mori, H.
  • 雑誌名: BBA - General Subjects 巻: 1861 号: 1 ページ: 3378-3387
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serine racemase is involved in D-aspartate biosynthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Hayashida, M., Kobayashi, S., Muto, N., Hayashi, A., Yoshimura, T., Mori, H.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 160 号: 6 ページ: 345-353
  • DOI: 10.1093/jb/mvw043
  • NAID: 40021050460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A7/ZIP7 promotes intestinal epithelial self-renewal by resolving ER stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, W., Kimura, S., Iwanaga, T., Furusawa, Y., Irie, T., Izumi, H., Watanabe, T., Hijikata, A., Hara, T., Ohara, O., Koseki, H., Sato, T., Robine, S., Mori, H., Hattori, Y., Watarai, H., Mishima, K., Ohno, H., Hase, K., Fukada, T.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 号: 10 ページ: e1006349-e1006349
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo imaging of CREB phosphorylation in awake-mouse brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto, T., Mano, H., Mori, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 9757-9757
  • DOI: 10.1038/srep09757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiological effects of D-serine in a schizophrenic patient positive for anti N-methyl-D-aspartate receptor antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Heresco-Levy, U., Durrant, A. R., Ermilov, M., Javitt, D. C., Miya, K., Mori, H.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 77 号: 6 ページ: e27-e29
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.08.023
  • 査読あり
• [学会発表] 音恐怖条件付けにおける扁桃体外側核グルココルチコイド受容体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森 寿
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル、韓国
  • 招待講演
• [学会発表] Differential role of lateral amygdala glucocorticoid receptors in auditory fear conditioning under basal and stress conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Ran Inoue, Ayumi Tanaka-Hayashi, Hisashi Mori.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Impairmento of extinction of auditory fear memory in Syntenin-1 knockout mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Gourango Talukdar, Ran Inoue, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] BCAS1 KOマウスは統合失調症様症状と炎症関連遺伝子の発現上昇を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本哲也, 二宮賢介, 井上蘭, 小池正人, 内山安男, 森寿
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] D-セリンとセリンラセマーゼの生体機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森寿, 井上蘭
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] CREBリン酸化イメージング法の開発と脳機能解析への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森寿
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] 発光蛋白質を用いた生体脳内CREBリン酸化の可視化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石本哲也, 森寿
  • 学会等名: 第24回日本バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-27
• [学会発表] ルシフェラーゼを用いたマウス脳内CREBリン酸化のイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 石本哲也, 真野寛生, 森寿
  • 学会等名: 第33回日本生化学会北陸支部大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-05-23
• [図書] The NMDA Receptor (Hashimoto K. ed). The Receptor. Vol. 30. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori H.
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Humana Press
• [図書] Serine racemase knockout mice: Neurotoxicity, Epilepsy, and Schizophrenia. D-Amino Acids physiology, Metabolism, and Application. (Yoshimura et al. eds.) (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue, R. and Mori, H.
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer
• [図書] 情動学習の分子機構、情動の仕組みとその異常（山脇成人、西条寿夫編集）情動学シリーズ２ (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上蘭、森寿
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部 分子神経科学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html