精神疾患発症脆弱性分子のシグナルネットワークとマイクロエンドフェノタイプ

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 15H01283
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2015年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / 統合失調症 / 神経発達 / 精神疾患 / 神経発達障害 / 低分子量Ｇ蛋白質 / NDE1 / ARHGAP10

研究実績の概要

本事業で研究代表者は、新たに同定した精神疾患発症脆弱性分子が如何にして神経ネットワーク形成やシナプス形態・伝達機能を制御するかについて解析することで、新たなマイクロエンドフェノタイプの創出を目指した。具体的には神経発生における統合失調症疾患発症脆弱性分子の機能を明らかにするべく、遺伝子の過剰発現および発現抑制実験を行った。細胞レベルにおいてARHGAP10(RhoA活性化因子）やRAPGEF1（Rap1活性化因子）を含む精神疾患発症脆弱性分子が神経樹状突起形成やシナプス機能に関与していることを見出した。個体レベルでは、統合失調症患者のゲノム情報を勘案して作製したARHGAP10疾患モデルマウスでは、内在性のRhoGAP活性が低下していること、大脳基底核においてRap1シグナルが情動行動を制御していることを見出した。これらの結果は、低分子量G蛋白質RhoAやRap1の制御シグナルが精神疾患の分子病態に関与していることを示唆した。また研究代表者は統合失調症患者で認められた稀なNDE1ミスセンスアリル(NDE1-S214F)に着目して解析を行った。ゲノム編集技術を用いて当該疾患アリルを有するNde1遺伝子改変マウスを作製し、野生型NDE1およびS214F変異体の免疫沈降および質量分析からNDE1-S214変異で結合が低下するNDE1相互作用分子を20種類以上同定した。同定されたNDE1相互作用分子の多くは細胞骨格制御分子であったことから、NDE1が関わる統合失調症病態には細胞骨格の制御プロセスが関連していることが示唆された。本事業で疾患との関連が示唆された細胞内シグナルは有力なマイクロエンドフェノタイプの有力な候補であると期待される。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neuropeptide Y neuronal network dysfunction in the frontal lobe of a genetic mouse model of schizophrenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Morosawa S, Iritani S, Fujishiro H, Sekiguchi H, Torii Y, Habuchi C, Kuroda K, Kaibuchi K, Ozaki N.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 16 ページ: 30121-30124
  • DOI: 10.1016/j.npep.2016.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical evaluation of the GABAergic neuronal system in the prefrontal cortex of a DISC1 knockout mouse model of schizophrenia (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeda K, Iritani S, Fujishiro H, Sekiguchi H, Torii Y, Habuchi C, Kuroda K, Kaibuchi K, Ozaki N.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 70 号: 12 ページ: 508-518
  • DOI: 10.1002/syn.21924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Protein Kinase Substrates by the Kinase-Interacting Substrate Screening (KISS) Approach (2016)
  • 著者名/発表者名: Amano, M., Nishioka, T., Yura, Y., and Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Curr Protoc Cell Biol 巻: 72 号: 1 ページ: 14161-141612
  • DOI: 10.1002/cpcb.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphoproteomics of the Dopamine Pathway Enables Discovery of Rap1 Activation as a Reward Signal In Vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Nakamuta S, Kuroda K, Nakauchi S, Nishioka T, Takano T, Zhang X, Tsuboi D, Funahashi Y, Nakano T, Yoshimoto J, Kobayashi K, Uchigashima M, Watanabe M, Miura M, Nishi A, Kobayashi K, Yamada K, Amano M, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 89 (3) 号: 3 ページ: 550-65
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2015.12.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-Cell memory regulates a neural circuit for sensory behavior. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., Nakano,S., Amano, M., Tsuboi, D., Nishioka, T., Ikeda, S., Yokoyama, G., Kaibuchi, K., Mori,I.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 14 号: 1 ページ: 11-21
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.11.064
  • NAID: 120007001027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAR3-aPKC regulates Tiam1 by modulating suppressive internal interactions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa K, Akita H, Watanabe T, Kakeno M, Matsui T, Wang S, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of neuronal migration, an emerging topic in autism spectrum disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Reiner O, Karzbrun E, Kshirsagar A, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 136 号: 3 ページ: 440-456
  • DOI: 10.1111/jnc.13403
  • 査読あり
• [学会発表] Phospho-phoroteomics of the dopamine pathway enables discovery of Rap1 activation as a reward signal (2017)
  • 著者名/発表者名: Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 3rd BNN brain
  • 発表場所: ボン、ドイツ
  • 年月日: 2017-03-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IMPAIRMENT OF MOLECULAR TRANSPORT IN A MOUSE MODEL OF SCHIZOPHRENIA (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Tsuboi, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 25 the Meeting of the International Society of Neurochemistry
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2015-08-22
  • 国際学会