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新規モデルマウスを用いた自閉症マイクロエンドフェノタイプの解明

公募研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 15H01291
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

中山 敬一  九州大学, 生体防御医学研究所, 主幹教授 (80291508)

研究期間 (年度) 2015-06-29 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
2016年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2015年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワード自閉症 / 神経発生
研究実績の概要

自閉症スペクトラム障害(Autism Spectrum Disorder: ASD)は、「対人コミュニケーション障害」と「活動と興味の範囲の著しい限局性」を主な特徴とする神経発達障害である。発症頻度は総人口の約2%と非常に高いことから社会的にも大きな問題となっているが、その発症メカニズムは明らかになっておらず治療法も確立されていない。そこで近年大規模な原因遺伝子探索がおこなわれた結果、クロマチンリモデリング因子であるCHD8の変異が自閉症患者から多数発見されたことから、現在最も有力な原因遺伝子候補としてCHD8が大きな注目を集めている。
CHD8によるASDの発症メカニズムを調べるため、われわれはヒト自閉症患者で発見されたCHD8の遺伝子変異を再現した新規自閉症モデルマウスを作製した。するとマウスは不安の増加、社会性行動の異常といった自閉症様の行動異常を示した。さらに胎生初期から中期にかけての脳で神経発生が遅延していることが観察され、この原因として神経分化に重要な転写制御因子であるRESTが異常活性化していることを発見した。RESTの活性化はヒト自閉症患者の死後脳から得られた遺伝子発現データからも同様の結果が確認できることから、RESTの異常活性化がヒトでも自閉症の発症に関わっていると考えられる。
これらの結果は発生期におけるRESTの異常活性化が自閉症の原因であることを示唆する初めての報告であり、これに伴う神経発生遅延によって自閉症が発症すると考えられる。また、本研究で用いたCHD8変異マウスは自閉症のモデルマウスであることに加え、クロマチン動態の異常が原因となる疾患のモデルケースとしても非常に有用な研究ツールになると考えている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Katayama, Y., Nishiyama, M., Shoji, H., Ohkawa, Y., Kawamura, A., Sato, T., Suyama, M., Takumi, T., Miyakawa, T., Nakayama, K. I.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 537 号: 7622 ページ: 675-679

    • DOI

      10.1038/nature19357

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of adult neural stem cells2015

    • 著者名/発表者名
      Shohei Furutachi, Hiroaki Miya, Tomoyuki Watanabe, Hiroki Kawai, Norihiko Yamasaki, Yujin Harada, Itaru Imayoshi, Mark Nelson, Keiichi I. Nakayama, Yusuke Hirabayashi and Yukiko Gotoh
    • 雑誌名

      Nature Neuroscience

      巻: 印刷中 号: 5 ページ: 657-65

    • DOI

      10.1038/nn.3989

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FBXO21 mediates the ubiquitylation and proteasomal degradation of EID1.2015

    • 著者名/発表者名
      Watanabe K., Yumimoto K., Nakayama K. I.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 20(8) 号: 8 ページ: 667-74

    • DOI

      10.1111/gtc.12260

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FBXL12-mediated degradation of ALDH3 is essential for trophoblast differentiation during placental development.2015

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama, M., Nita, A., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 33 号: 11 ページ: 3327-3340

    • DOI

      10.1002/stem.2088

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Large-scale targeted proteomics unveils a global landscape of cancer metabolism2016

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Nakayama
    • 学会等名
      The 10th AACR-JCA Joint Conference on Breakthrough in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
    • 発表場所
      オアフ、ハワイ
    • 年月日
      2016-02-18
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる2016

    • 著者名/発表者名
      片山雄太, 西山正章, 昌子浩孝, 大川恭行, 川村敦生, 佐藤哲也, 須山幹太, 内匠透, 宮川剛, 中山敬一
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Katayama, Y., Nishiyama, M., Shoji, H., Ohkawa, Y., Kawamura, A., Sato, T., Suyama, M., Takumi, T., Miyakawa, T., Nakayama, K. I.
    • 学会等名
      The 26th Hot Spring Harbor International Symposium: Trans-omics: New Approaches in Biology and Medicine 2016
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である2015

    • 著者名/発表者名
      川村敦生, 西山正章, 片山雄太, 中山敬一
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 全タンパク質絶対定量がもらたらす生命科学革命2015

    • 著者名/発表者名
      中山敬一
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      2015-09-11
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野

    • URL

      http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書

URL: 

公開日: 2015-07-02   更新日: 2018-03-28  

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