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精神疾患のプレシナプスエンドフェノタイプの形成・維持機構の解析

公募研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 15H01296
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関日本医科大学

研究代表者

小林 克典  日本医科大学, 医学部, 准教授 (10322041)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2015年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワード神経科学 / 脳神経疾患 / 生理学 / 行動学 / シナプス
研究実績の概要

1.これまでに解析したプレシナプスエンドフェノタイプを示す複数のモデルマウス(αCaKII+/-、Shn2-/-、抗うつ薬投与、電気痙攣刺激)を用いて、歯状回又は海馬の遺伝子発現変化を比較検討したところ、これらの間で有意な相関が見られた。GO解析の結果、共通して変化する遺伝子にはコレステロール代謝経路、神経発達に関連するものが多く見られた。全てのモデルに共通し、発現変化が顕著なものとしてFrzb、Batf3、Grpが新たに同定され、これらがプレシナプスエンドフェノタイプのバイオマーカーとなる可能性が示された。
2. 電気痙攣刺激によって作製したモデルの詳細な解析によって、プレシナプスエンドフェノタイプの形成にはNMDA受容体の活性化とタンパク質合成が必要なことが示された。さらに、エンドフェノタイプの維持には、入力シナプスにおける興奮抑制バランスの変化による興奮性上昇と、NMDA受容体の活性化が必要なことが示された。また、同モデルではプレシナプスエンドフェノタイプの形成と関連して、ドパミンによるシナプス修飾が顕著に増強されることが明らかになった。
3. 前年度の解析によって、発達期の興奮性上昇によって、2~4週齢の間でプレシナプスエンドフェノタイプの誘導効果が出現することが明らかになった。そのメカニズムを解析するため、2~4週齢での変化を検討したところ、シナプス伝達に対するTrkB受容体アゴニストの効果が大きく変化することが示された。さらに、モデルマウスにおける遺伝子発現変化と通常のマウスの2~4週齢での発現変化を比較したところ、TRPチャネル等が共通して変化することが示された。これらが、プレシナプスエンドフェノタイプの形成能獲得に関与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2017 2016 2015

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Rapid and lasting enhancement of dopaminergic modulation at the hippocampal mossy fiber synapse by electroconvulsive treatment2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunori Kobayashi, Yuki Imoto, Fumi Yamamoto, Mayu Kawasaki, Miyuki Ueno, Eri Segi-Nishida, Hidenori Suzuki
    • 雑誌名

      Journal of Neurophysiology

      巻: 117 号: 1 ページ: 284-289

    • DOI

      10.1152/jn.00740.2016

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Rapid and stable changes in maturation-related phenotypes of the adult hippocampal neurons by electroconvulsive treatment2017

    • 著者名/発表者名
      Yuki Imoto, Eri Segi-Nishida, Hidenori Suzuki and Katsunori Kobayashi
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 10 号: 1 ページ: 8-8

    • DOI

      10.1186/s13041-017-0288-9

    • NAID

      120006353871

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 成体歯状回における神経成熟度の制御とその機能的意義2016

    • 著者名/発表者名
      小林克典
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 148 ページ: 176-179

    • NAID

      130005598207

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of the 5-HT4 receptor in chronic fluoxetine treatment-induced neurogenic activity and granule cell dematuration in the dentate gyrus2015

    • 著者名/発表者名
      Yuki Imoto, Toshihiko Kira, Mamiko Sukeno, Naoya Nishitani, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko, Katsunori Kobayashi, Eri Segi-Nishida
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 8 号: 1 ページ: 29-29

    • DOI

      10.1186/s13041-015-0120-3

    • NAID

      120005758229

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 電気けいれん刺激によるセロトニン5-HT4受容体依存性シナプス修飾の増強2017

    • 著者名/発表者名
      小林克典、鈴木秀典
    • 学会等名
      日本生理学会大会
    • 発表場所
      浜松
    • 年月日
      2017-03-28
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 電気けいれん刺激は内因性モノアミンによる海馬シナプス修飾を増強する2016

    • 著者名/発表者名
      小林克典、鈴木秀典
    • 学会等名
      日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-07-20
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 脳細胞は若返る -抗うつ薬の作用メカニズム解明を目差して-2015

    • 著者名/発表者名
      小林克典
    • 学会等名
      日本神経科学大会市民公開講座
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-28
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2018-03-28  

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