超解像で可視化するシナプスナノドメインに着目した精神病態表現型解析

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 15H01299
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 優子 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 准教授 (40416186)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2016年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: シナプス / 超解像顕微鏡 / 精神神経疾患 / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / NMDA受容体 / 脳神経疾患 / 脳・神経 / 神経科学

研究実績の概要

統合失調症など精神疾患の病態はシナプス機能異常と密接に関連していると推測されるが、これに基づく定量的なエンドフェノタイプは確立していない。一方、統合失調症患者ではシナプス後肥厚部（PSD）を構成する蛋白質群に変異が集積する確率が高いことが最近の大規模遺伝学解析から明らかになりつつある。本研究では、私共が見出したPSD構成単位であるシナプスナノドメインに着目し、その超解像可視化により、精神病態におけるシナプス変容の新しい評価法を確立することを目指した。今年度は、シナプスナノドメインの形成がどのように制御され、脳病態でどのように変化するのかを明らかにするために、シナプス蛋白質の局在や機能を制御するパルミトイル化脂質修飾に着目した。まず、私共はシナプス蛋白質がどの程度の割合でパルミトイル化修飾を受けているかを網羅的に解析した（AMPA受容体、NMDA受容体等）。その結果、PSDの中核蛋白質であるPSD-95が高い量比でパルミトイル化修飾をうけているにも関わらず、特徴的にダイナミックなパルミトイル回転（サイクル）を有することを明らかにした。さらに、PSD-95の脱パルミトイル化酵素として、ABHD17を同定し、ABHD17の過剰発現により、PSD-95やAMPA受容体クラスター、さらには樹状突起のスパインの密度も大きく低下することを見出した。前年度の結果とあわせて、シナプスナノドメインの変容がマイクロエンドフェノタイプになることを提案するとともに、パルミトイルサイクルの変動もマイクロエンドフェノタイプの一つとなりうることを提案する。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
• [国際共同研究] DZNE(Germany)
• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
• [雑誌論文] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homologue with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 号: 1 ページ: 94-104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Miyazaki Y, Fukata M
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 116 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.09.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 45 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of PSD-95 depalmitoylating enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N*, Fukata Y*, Sekiya A, Murakami T, Kobayashi K, Fukata M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 号: 24 ページ: 6431-6444
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0419-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local palmitoylation cycles and specialized membrane domain organization (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Top Membr 巻: 77 ページ: 97-141
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2015.10.003
  • ISBN: 9780128054048
  • 査読あり
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex directs synapse maturation through regulation of PSD-95 function (2015)
  • 著者名/発表者名: Lovero KL, Fukata Y, Grangera AJ, Fukata M, Nicoll RA
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 号: 30
  • DOI: 10.1073/pnas.1511910112
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 43(2) 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1042/bst20140238
  • 査読あり
• [学会発表] Epilepsy-related ligand-receptor, LGI1 and ADAM22: from disease-causing mutations to molecular functions and therapeutic strategies (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松アクトシティコングレスセンター、浜松市、静岡県
  • 年月日: 2017-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] PSD organization regulated by PSD-95 palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata, Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • 学会等名: 10th Forum of Neuroscience (FENS)
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-07-02
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic and acquired brain disorders due to dysfunction of an epilepsy-related LGI1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata
  • 学会等名: Invited lecture at Deutsches Zentrum fur Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] ケミカルシャペロンによるてんかん原因遺伝子産物 LGI1 構造異常の修復 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata
  • 学会等名: 第10回 臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 東京農工大学140周年記念会館（東京都小金井市）
  • 年月日: 2015-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • 学会等名: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains organized by local palmitoylation machinery (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Stoichiometric analysis of palmitoylation cycles on PSD-95 (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of a mouse model with genetic deletion of DHHC2 palmitoyl acyl transferase (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [図書] メンブレントラフィック (2016)
  • 著者名/発表者名: 深田優子、横井紀彦、宮崎裕理、深田正紀
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田正紀、深田優子
  • 出版者: 秀潤社
• [備考] シナプス蛋白質PSD-95の局在を調節する酵素の同定
  • URL: http://www.nips.ac.jp/nips_research/2016/06/psd-95.html
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/