急性、慢性放射線腸障害におけるダイイングコードの解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 15H01367
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学 (2016); 東京大学 (2015)
• 研究代表者: 植松 智 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50379088)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 放射線 / 細胞死 / 好酸球 / 線維化 / 炎症 / 粘膜 / 放射線障害

研究実績の概要

本研究課題は、マウスの慢性放射線腸炎モデルを用いて、これまで有効な治療法のなかった放射線腸障害に対する全く新しい治療戦略の開発を目指した。好酸球を欠損しているΔdblGATAマウスにγ線腹部限局照射を行うと、12週における線維化が著明に抑制されていることが明らかになり、放射線による線維化に好酸球が必須の役割を果たすことが分かった。放射線照射によって、急性期だけでなく、慢性期にも陰窩部の細胞死が誘導されることが分かった。興味深いことに、急性期はアポトーシスであるのに対して、慢性期はネクローシスが誘導されていることがわかった。そして、ネクローシスによって死細胞成分が漏出し、中でもATPが陰窩直下に存在するα-SMA陽性の筋線維芽細胞を活性化し、好酸球遊走因子のeotaxinを誘導していることが明らかになった。そして、このeotaxinによって好酸球が粘膜下層に浸潤していた。筋線維芽細胞は、ATPに活性化されて、eotaxinだけでなく、GM-CSFを産生しており、これが粘膜下に浸潤してきた好酸球を著しく活性化し、その結果線維化の促進因子であるTGF-βの産生を誘導した。好酸球由来のTGF-βは、筋線維芽細胞からcollagen 1の産生を惹起した。一方、GM-CSFとeotaxinの共刺激によって、好酸球は脱顆粒した。脱顆粒成分の中でECPは筋線維芽細胞を活性化し、eotaxinを誘導するとともにTGF-βを活性化するMMP3,7,9を誘導することがわかった。Eotaxinはさらなる好酸球の遊走を、MMP3,7,9はTGF-βの作用増強によって線維化をさらに促進することが考えられた。以上のことから粘膜下層での好酸球と筋線維芽細胞の相互作用によって、positive feedback loopが形成され、放射線照射後の慢性期において線維化が段階的に進んでいくことが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] G-CSF-induced sympathetic tone provokes fever and primes antimobilizing functions of neutrophils via PGE2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano Y, Fukui C, Shinohara M, Wakahashi K, Ishii S, Suzuki T, Sato M, Asada N, Kawano H, Minagawa K, Sada A, Furuyashiki T, Uematsu S, Akira S, Uede T, Narumiya S, Matsui T, Katayama Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 5 ページ: 587-597
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-725754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fine Particles Induce Alveolar Macrophage Death and Interleukin-1α Release to Promote Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuroda E, Ozasa K, Temizoz B, Ohata K, Koo CX, Kanuma T, Kusakabe T, Kobari S, Horie M, Morimoto Y, Nakajima S, Kabashima K, Ziegler SF, Iwakura Y, Ise W, Kurosaki T, Nagatake T, Kunisawa J, Takemura N, Uematsu S, Hayashi M, Aoshi T, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 45(6) 号: 6 ページ: 1299-1310
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p53 is a Host Cell Regulator during Herpes Simplex Encephalitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Y, Koyanagi N, Takemura N, Uematsu S, Matsubara D, Suzuki Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 90(15) 号: 15 ページ: 6738-6745
  • DOI: 10.1128/jvi.00846-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial glycosylation in gut homeostasis and inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Uematsu, S. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 17 号: 11 ページ: 1244-1251
  • DOI: 10.1038/ni.3587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isolation and Fuctional Analysis of Lamina PropriaDendritic Cells from the Mouse Small Intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Uematsu S.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1422 ページ: 181-188
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3603-8_17
  • ISBN: 9781493936014, 9781493936038
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 放射線誘導性細胞死が引き起こす臓器障害に対する自然免疫学的治療戦略. (2016)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智
  • 雑誌名: 実験医学増刊号 巻: 34 ページ: 110-115
• [雑誌論文] Toll様受容体を標的とした急性放射線性消化管症候群の新たな予防戦略. (2016)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智
  • 雑誌名: 臨床免疫 臨床免疫・アレルギー科 巻: 66 ページ: 267-273
  • NAID: 40020953204
• [雑誌論文] Direct Melanoma Cell Contact Induces Stromal Cell Autocrine Prostaglandin E2-EP4 Receptor Signaling that Drives Tumor Growth, Angiogenesis and Metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inada M, Takita M, Yokoyama S, Watanabe K, Tominari T, Matsumoto C, Hirata M, Maru Y, Maruyama T, Sugimoto Y, Narumiya S, Uematsu S, Akira S, Murphy G, Nagase H, Miyaura C.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 50 ページ: 29781-93
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.669481
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of mPGES-1, an inducible prostaglandin E synthase, in enhancement of LPS-induced lymphangiogenesis in a mouse peritonitis model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuda H, Hosono K, Tsuru S, Kurashige C, Sekiguchi K, Akira S, Uematsu S, Okamoto H, Majima M.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 142 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2015.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble flagellin co-immunization attenuates Th1 priming to Salmonella and clearance by modulating dendritic cell activation and cytokine production. (2015)
  • 著者名/発表者名: Flores-Langarica A, Bobat S, Marshall JL, Yam-Puc JC, Cook CN, Serre K, Kingsley RA, Flores-Romo L, Uematsu S, Akira S, Henderson IR, Toellner KM, Cunningham AF.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 45 号: 8 ページ: 2299-311
  • DOI: 10.1002/eji.201545564
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 5-azacytidine-induced protein 2 (AZI2) regulates bone mass by fine-tuning osteoclast survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Fukasaka M, Uematsu S, Takeuchi O, Kondo T, Saitoh T, Martino M, Akira S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 15 ページ: 9377-9386
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.631374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 粘膜免疫応答を誘導する新規アジュバントの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第10回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 大阪府豊中市新千里東町1-4-2 千里ライフサイエンスセンター
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性放射線腸障害における好酸球の必須の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第40回日本リンパ学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京都文京区本郷7-3-1 伊藤国際学術研究センター
  • 招待講演
• [学会発表] 急性、慢性放射線腸障害における自然免疫の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第53回日本消化器免疫学会総会 特別講演
  • 発表場所: 大阪市中央区城見1-4-1 ホテルニューオータニ大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 急性、慢性放射線腸障害における ダイイングコードの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第25回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 東京都品川区 品川区立総合区民会館 きゅりあん
  • 招待講演
• [学会発表] Acute and chronic radiation injury in small intestine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第４４回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
  • 招待講演
• [学会発表] Resident myofibroblasts and eosinophils create a mutual activation loop for submucosal fibrosis in small intestine after abdominal irradiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: Toll 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] 消化管自然免疫からみた食物アレルギーの成立機構. (2015)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第４６回日本職業・環境アレルギー学会総会・学術大会シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-07-03
  • 招待講演
• [図書] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀、植松 智
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 炎症と免疫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 医学のあゆみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [産業財産権] ワクチン用アジュバント、ワクチン組成物、及び免疫誘導方法 (2016)
  • 発明者名: 植松智、武村直紀
  • 権利者名: 植松智、武村直紀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-06-10
  • 外国
• [産業財産権] ワクチン用アジュバント、ワクチン組成物、及び免疫誘導方法 (2015)
  • 発明者名: 植松智 武村直紀
  • 権利者名: 植松智 武村直紀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-117871
  • 出願年月日: 2015-06-10