組織の修復と破壊を促進するダイイングコードの解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 15H01371
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2015年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 自然免疫センサー / Mincle / 脂肪組織 / 肝臓 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 肥満 / マクロファージ / 内因性リガンド / 腎臓

研究実績の概要

本研究では、細胞死を起点として形成されるcrown-like structure（CLS）に注目して、以下の検討を行った。
１．肥満におけるCLSの臨床的意義
研究代表者は、肥満外科手術症例を対象として、手術時の皮下および内臓脂肪組織像と種々の臨床パラメーターや脂肪組織遺伝子発現の相関を検討した。その結果、内臓脂肪組織の線維化は、内臓脂肪組織におけるMincle, CD11c, TGF-βと正の相関を示し、既に報告したマウスに加えて、ヒトにおいても脂肪組織線維化におけるMincleの意義が示唆された。一方、皮下脂肪組織に関しては明らかな相関を認めなかった。皮下および内臓脂肪組織はメタボリックシンドロームにおける意義の違いが指摘されており、解剖学的部位や脂肪細胞の起源の違いが議論されているが、脂肪組織線維化の機序についても今後検討する必要があると考えられる。
２．非アルコール性脂肪肝炎（NASH）におけるCLSの意義
メラノコルチン4型受容体（MC4R）欠損マウスに高脂肪食を4週間負荷して脂肪肝を発症した後、低用量の四塩化炭素を1回のみ投与することにより、1週間の経過でCLSや肝線維化を形成する新しいNASH動物モデルを確立した。本モデルでは、肝細胞障害・肝細胞死に引き続き、マクロファージの集積、CLS形成、間質線維化を経時的に呈し、病態の進展を詳細に解析することができる。本モデルにより、肝臓におけるCLSが肝細胞死を起点とする間質細胞の細胞応答により形成されることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] テキサス大学(米国)
• [雑誌論文] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 44754-44754
  • DOI: 10.1038/srep44754
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Hachiya, T. Shiihashi, I. Shirakawa, Y. Iwasaki, Y. Matsumura, Y. Oishi, Y. Nakayama, Y. Miyamoto, I. Manabe, K. Ochi, M. Tanaka, N. Goda, J. Sakai, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28845-28845
  • DOI: 10.1038/srep28845
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: RT. Jennings, E. Odkhuu, A. Nakashima, N. Morita, T. Kobayashi, I. Yamai, M. Tanaka, T. Suganami, S. Haga, M. Ozaki, Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu, T. Kikuchi-Ueda, I. Ichimonji, Y. Ogawa, H. Takagi, T. Yamazaki, K. Miyake, S. Akashi-Takamura.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 28 ページ: 503-512
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin attenuates adipose tissue inflammation in vitro and adipose tissue fibrosis through inhibition of innate immune responses in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake, K, Takatsu K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 23097-23097
  • DOI: 10.1038/srep23097
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0121528-e0121528
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121528
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Parenchymal-stromal cell interaction in metabolic diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa, T. Suganami, M. Tanaka, M. Itoh.
  • 雑誌名: Inflamm. Regen. 巻: 35 ページ: 167-171
  • NAID: 130005103500
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Undernourishment in utero Primes Hepatic Steatosis in Adult Mice Offspring on an Obesogenic Diet; Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu-Kato K, Itoh H, Kohmura-Kobayashi Y, Ferdous UJ, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Hashimoto K, Suganami T, Ogawa Y, Kanayama N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 16867-16867
  • DOI: 10.1038/srep16867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪組織-肝臓連関の破綻による異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: The 10th Congress of the Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Diseases
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of obesity-induced tissue remodeling in the metabolic syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織の慢性炎症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced adipose tissue remodeling and the metabolic syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Role of parenchymal-stromal cell interaction in obesity-induced chronic inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: The 8th Asia-Oceania Conference on Obesity
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2015-10-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 臓器間ネットワークによる異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [図書] Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami, M. Tanaka, Y. Ogawa.
  • 総ページ数: 702
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の製造方法 (2015)
  • 発明者名: 菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-122913
  • 出願年月日: 2015-06-18