脂肪肝再生過程での細胞死制御メカニズムの解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 15H01373
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2015年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 細胞死 / 肝臓 / アポトーシス / ストレス / ネクローシス / 内科 / 糖尿病

研究実績の概要

脂肪肝における再生障害は、脂肪肝での術後合併症や非アルコール性脂肪肝炎の発症と密接に関与している。脂肪肝再生障害は、再生過程における肝細胞死の亢進により引き起こされることが知られ、軽度脂肪肝ではアポトーシス、高度脂肪肝ではネクローシスが増強する。様々なストレスに対し共通する生体応答として、eIF2αリン酸化を介した統合的ストレス応答が知られている。代表者は、肝臓の再生・代謝の制御メカニズムの解明に取り組み、その過程で、統合的ストレス応答の増大に応じ、脂肪肝再生過程で、肝小葉内に散在する細胞死の増加とともに、広範な壊死巣が出現することを明らかにしている。また、統合的ストレス応答増強による肝細胞死の増加が転写因子CHOP依存的である事、肝再生過程で壊死巣の出現と肝臓TNFα・RIP3発現と相関する事を見出している。そこで、本研究では、統合的ストレス応答に伴う脂肪肝再生過程での細胞死制御メカニズムの解明を目的としている。本年度には、脂肪肝において、統合的ストレス応答を引き起こす肝臓炎症が、迷走神経制御異常により誘導されることを報告している。迷走神経切除モデルでは切除後肝再生障害が起こることが知られているが、脂肪肝マウスモデルでは、迷走神経活動の変動が消失し、慢性的な活性抑制状態である可能性を見出している。また、統合的ストレス応答において活性化される転写因子が、RIP3発現誘導に重要な役割を担うことも明らかにしている。当該転写因子のノックアウトモデルでは脂肪肝において、肝再生障害が軽減し、再生過程のアポトーシスは残存するものの、RIP3依存性のネクローシスが消失する。これらの知見は、統合的ストレス応答に伴い、RIP3依存性細胞死が、CHOP依存性アポトーシスとは異なるメカニズムで誘導される可能性を示唆している。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary Mung Bean Protein Reduces Hepatic Steatosis, Fibrosis, and Inflammation in Male Mice with Diet-Induced, Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, Asahara SI, Kido Y, Matsumoto M, Motoyama T, Tachibana N, Kaneko S, Kohno M, Inoue H*.
  • 雑誌名: J Nutr. 巻: 147 号: 1 ページ: 52-60
  • DOI: 10.3945/jn.116.231662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The GCN5-CITED2-PKA signalling module controls hepatic glucose metabolism through a cAMP-induced substrate switch. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Tujimura-Hayakawa T, Yagi T, Yano H, Mitsushima M, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Inoue H, Kido Y, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13147-13147
  • DOI: 10.1038/ncomms13147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid ameliorates hyperglycemia in high-fat diet-sensitive diabetes mice in conjunction with restoration of hypoadiponectinemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M, Lee EY, Zhang X, Inaba Y, Inoue H, Ogawa M, Shirasawa T, Yokosuka O, Miki T
  • 雑誌名: Nutr Diabetes 巻: 27 号: 6 ページ: e213-e213
  • DOI: 10.1038/nutd.2016.21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 14 号: 10 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Tanaka T, Okada S, Morimoto Y, Matsumura S, Manio MC, Inoue K, Kimura K, Yagi T, Saito Y, Fushiki T, Inoue H, Matsumoto M, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 号: 2 ページ: 849-62
  • DOI: 10.1096/fj.15-274449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic β cell mass via epigenetic modification of Cdkn1c. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Acaddemy of Scienceof the United States of America 巻: 112(27) 号: 27 ページ: 8332-8337
  • DOI: 10.1073/pnas.1422104112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 中枢神経性肝糖産生調節における迷走神経の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経による肝糖代謝調節とその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第26回日本病態生理学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部を介した栄養素による肝糖代謝調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 中枢神経・肝臓クロストークと肥満症におけるその破綻の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 迷走神経による肝糖産生制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 中枢神経インスリン作用による肝糖代謝調節メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構革新的統合バイオ研究コア栄養・代謝研究コア
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/about.html
• [備考] http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] 肝臓脂肪蓄積抑制剤 (2015)
  • 発明者名: 井上啓
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-23