公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
尿酸塩結晶やシリカなどの刺激性粒子は、マクロファージなどのミエロイド系細胞に貪食された後に、ファゴソームの損傷とそれに続くミトコンドリアの損傷を誘導する。このオルガネラの損傷は、細胞死やそれに伴う自然免疫機構の活性化に関わっている。自然免疫機構であるNLRP3インフラマソームは、Caspase-1によるIL-1beta前駆体の切断と成熟型IL-1betaの放出を促進することにより、炎症を惹起する。尿酸塩結晶やシリカ粒子によるNLRP3インフラマソームの誤った活性化は痛風や塵肺などの炎症に起因する疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソームは重要な研究課題である。また、NLRP3インフラマソームとは別の機構が存在することも明らかになっており、当該機構も細胞死や炎症性因子産生の誘導に関与している。我々は、H27度までに、NLRP3インフラマソームを抑制する化合物のスクリーニングを行い、NLRP3インフラマソームを強力に抑制する化合物を同定している。H28年度は、NLRP3インフラマソームを抑制するだけではなく、細胞死を同時に抑制することが出来る化合物の同定に成功した。また、シリカ粒子などによる細胞死に応じて細胞外に放出され、ダイイングコードとして機能する可能性のある因子をプロテオーム解析により探索し、多数同定した。さらに、上記の刺激性粒子によるIL-1beta産生が惹起する組織損傷とは別に、細胞死を伴うウイルス感染によるIL-1beta産生が関与することが知られている脳炎モデルの解析も行った。細胞死促進因子であるBax/Bak1依存的なミトコンドリアの損傷がRNAウイルスを排除するメカニズムについて詳細に解析し、細胞死抑制因子であるMCL1が当該経路に対して抑制的に働いていることを見出した。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 5件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 3件、 招待講演 6件) 図書 (4件)
Autophagy
巻: 印刷中
120006881392
Proc Natl Acad Sci U S A
巻: 114 号: 10 ページ: 2681-2686
10.1073/pnas.1621508114
J Allergy Clin Immunol
巻: 138 号: 1 ページ: 28-36
10.1016/j.jaci.2016.05.009
Nat Commun
巻: 7 号: 1 ページ: 13391-13391
10.1038/ncomms13391
120006535064
巻: 12 号: 10 ページ: 1876-1885
10.1080/15548627.2016.1207857
最新医学
巻: 71 ページ: 16-22
実験医学
巻: 34 ページ: 124-128
Cell Host Microbe
巻: 19 号: 1 ページ: 91-101
10.1016/j.chom.2015.12.010
巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-222
10.1080/15548627.2015.1100356
Nephrol. Dial. Transplant.
巻: - 号: 6 ページ: 890-896
10.1093/ndt/gfv024
Cell Rep
巻: 13 号: 2 ページ: 223-233
10.1016/j.celrep.2015.09.005
120007001422
Reprod.Biol.
巻: 15 号: 3 ページ: 131-138
10.1016/j.repbio.2015.05.001
120005828503
Nat Immunoｌ
巻: 16 号: 10 ページ: 1014-1024
10.1038/ni.3273
