公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
癌細胞に対する自然免疫応答の詳細を明らかにすることを目指して、抗癌剤で死滅した癌細胞より放出され自然免疫応答を発動させる内在性リガンドの探索とその認識に関わる自然免疫機構について解析を行った。昨年度、トポイソメラーゼI阻害剤である抗癌剤トポテカン処理により死滅した乳癌細胞株から自然免疫細胞である樹状細胞を活性化（炎症性サイトカインIL-6やI型インターフェロンの産生）する内在性リガンドが放出されることを見いだし、これがToll-like receptor非異存的に誘導されることを見いだした。そこで、本年度その自然免疫認識システムを理解するため、様々な自然免疫受容体欠損細胞を用いて検討を行った。その結果、細胞内DNAセンサー下流に位置するアダプター分子であるSTINGを欠損したマウス骨髄由来樹状細胞において癌細胞由来因子刺激後のサイトカイン産生が減弱していることを見いだした。さらに、この細胞ではSTING下流に位置する転写因子NFkBやIRF3の活性化も減弱していた。続いて、個体レベルにおいてこれら経路の役割を検討するため、担癌マウスを用いた実験を行った。その結果、トポテカン投与した野生型マウスにおいて腫瘍の退縮とともに癌組織においてCD8陽性T細胞が浸潤し、活性化していたことから腫瘍に対する免疫応答が誘導されていることが示唆された。これらの応答はSTING欠損マウスで減弱していた。したがって、トポテカン刺激により死滅した癌細胞からSTING経路を活性化する内在性リガンドが放出されていることが示唆された。我々はさらに詳しく解析を行い、癌細胞からDNAが放出されること、このDNAが樹状細胞に対してSTING依存的に活性化をを誘導することを見いだした。したがって、癌細胞由来のDNAが腫瘍免疫の発動に関わる内在性因子であることが強く示唆された。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (1件)
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