公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx４）は、生体膜リン脂質ヒドロペルオキシドをグルタチオン依存的に還元する抗酸化酵素である。我々はこれまで心臓や精巣特異的GPx４欠損マウスにおいて正常の心筋細胞、精母細胞がGPx４欠損により脂質酸化依存的新規細胞死を誘導することを報告してきた。一方で抗ガン剤であるエラスチンやRSL３は鉄依存的脂質酸化によるフェロトーシス（非アポトーシス細胞死）を誘導することが報告され、特にRSL３はGPx４に直接結合して活性を阻害することから、フェロトーシスとGPx４欠損細胞死は同一経路によるものと考えられてきた。しかし、網羅的shRNAライブラリーによるスクリーニングから見出したGPx４欠損細胞死を抑制できるLipo遺伝子（Lipo1-5）のノックダウン細胞は、エラスチンやRSL３によるフェロトーシスを全く抑制しなかった。また脂質酸化や細胞死における鉄の依存性や致死に至る時間も全く異なることから、GPx４欠損細胞死を新しい細胞死としてリポキシトーシスと名付けた。またRSL3はGPx４以外のターゲットが致死の誘導に重要な役割を担っていることが示唆された。Lipo-1は新規遺伝子であり、そのcDNAの構造を明らかにした。またLipo-1は脂質酸化の制御に関与していることやC末端側の欠損により致死誘導活性が消失することが明らかとなった。Lipo-3は致死の実行に酵素活性中心が必要であることが明らかとなった。Lipo-4は相互作用する蛋白質の存在が示唆された。Lipo1-3のノックアウトマウスの作成に成功した。Lipo-1KOマウスは生まれにくい傾向が見られた。生まれたLipo-1,2KOマウスは正常に生育できることが明らかとなった。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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