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脳虚血後の細胞死が誘導する脳修復メカニズムの解明

公募研究

研究領域細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
研究課題/領域番号 15H01387
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

七田 崇  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (00598443)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード細胞死 / 炎症 / 脳梗塞 / 炎症の収束 / マクロファージ
研究実績の概要

脳虚血に伴う大量の脳細胞死に伴って、脳梗塞巣では強い炎症が惹起される。炎症を惹起するのは、虚血に陥った脳細胞で産生される炎症惹起因子(DAMPs)である。炎症は脳梗塞発症数日程度で収束(沈静化)するが、このDAMPsが脳組織に存在する限り炎症が遷延化するものと考えられる。本研究ではDAMPsが脳組織から排除されるメカニズムを解明した。
具体的には、DAMPsとして機能する脳に内在するタンパク質であるHMGB1やperoxiredoxin(PRX)のようなタンパク質がマクロファージによって細胞内に取り込まれて排除されることを発見した。脳梗塞内に浸潤したマクロファージは、Scavenger受容体であるMSR1を介してこれらのDAMPsを認識し、細胞内に取り込む。MSR1遺伝子を欠損したマウスや、MSR1の阻害剤を投与したマウスで脳虚血モデルを作製すると脳梗塞におけるDAMPsの排除が阻害され、脳内の炎症が悪化し、梗塞巣が拡大して神経症状が悪化した。
脳梗塞巣に浸潤したマクロファージのMSR1発現の経時変化を調べたところ、発症後3~6日後の炎症収束期においてMSR1の発現が上昇することが判明した。MSR1を強く発現するマクロファージは効率的にDAMPsを排除でき、さらに炎症性サイトカインを産生せずに神経栄養因子を産生する修復担当細胞であることを発見した。このようなMSR1を強く発現するマクロファージの誘導には、転写因子Mafbの働きが重要であることが証明できた。実際にマクロファージ特異的にMafbを欠損するマウスで脳虚血モデルを作製するとDAMPsの排除が阻害されて脳梗塞の病態が悪化した。逆にビタミンA誘導体のタミバロテンを投与するとMafbを介してMSR1の発現を誘導することができ、脳梗塞後の炎症収束を早めることができた。
以上のように細胞死に伴う炎症収束メカニズムの解明に成功した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2017 2016 2015

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 4件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 8件)

  • [雑誌論文] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1.2017

    • 著者名/発表者名
      1)Shichita T, Ito M, Morita R, Komai K, Noguchi Y, Ooboshi H, Koshida R, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A.
    • 雑誌名

      Nat Med.

      巻: in press 号: 6 ページ: 723-732

    • DOI

      10.1038/nm.4312

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Role of scavenger receptors as damage-associated molecular pattern receptors in Toll-like receptor activation.2017

    • 著者名/発表者名
      2)Komai K, Shichita T, Ito M, Kanamori M, Chikuma S, Yoshimura A.
    • 雑誌名

      Int Immunol.

      巻: in press 号: 2 ページ: 59-70

    • DOI

      10.1093/intimm/dxx010

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22.2015

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
    • 雑誌名

      Int Immunol.

      巻: 28 号: 5 ページ: 233-243

    • DOI

      10.1093/intimm/dxv070

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Suppression of Th2 and Tfh immune reactions by Nr4a receptors in mature T reg cells2015

    • 著者名/発表者名
      Sekiya T, Kondo T, Shichita T, Morita R, Ichinose H, Yoshimura A
    • 雑誌名

      J Exp Med.

      巻: 212 号: 10 ページ: 1623-1640

    • DOI

      10.1084/jem.20142088

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Spred1, a Suppressor of the Ras-ERK Pathway, Negatively Regulates Expansion and Function of Group 2 Innate Lymphoid Cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Suzuki M, Morita R, Hirata Y, Shichita T, Yoshimura A
    • 雑誌名

      J Immunol.

      巻: 195 号: 3 ページ: 1273-1281

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1500531

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Smad2 and Smad3 inversely regulate TGF-β autoinduction in Clostridium butyricum-activated dendritic cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Kashiwagi K, Morita R, Schichita T, Komai K, Saeki K, Matsumoto M, Takeda K, Nomura M, Hayashi A, Kanai T, Yoshimura A
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 43 号: 1 ページ: 65-79

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2015.06.010

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component for NLRP3 inflammasome activation and a potential therapeutic target for inflammation after ischemic brain injury.2015

    • 著者名/発表者名
      Ito M, Shichita T, Okada M, Komine R, Noguchi Y, Yoshimura A, and Morita R.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 6 号: 1 ページ: 7360-7360

    • DOI

      10.1038/ncomms8360

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Regulation of cerebral post-ischemic inflammation by DAMPs.2017

    • 著者名/発表者名
      Takashi Shichita
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホテル
    • 年月日
      2017-03-17
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳梗塞の炎症の収束メカニズム2016

    • 著者名/発表者名
      七田 崇、吉村昭彦
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2016-09-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳梗塞の炎症とその収束2016

    • 著者名/発表者名
      七田 崇、伊藤美菜子、吉村昭彦
    • 学会等名
      第59回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2016-09-09
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 脳梗塞の炎症とその収束2016

    • 著者名/発表者名
      七田 崇、吉村昭彦
    • 学会等名
      第48回日本動脈硬化学会
    • 発表場所
      京王プラザホテル
    • 年月日
      2016-07-14
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳梗塞の炎症とその収束2015

    • 著者名/発表者名
      七田 崇、伊藤美菜子、大星博明、吉村昭彦
    • 学会等名
      第27回脳循環代謝学会
    • 発表場所
      富山国際会議場(富山県富山市)
    • 年月日
      2015-10-30
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] The role of innate immunity in ischemic stroke2015

    • 著者名/発表者名
      Shichita T
    • 学会等名
      熊本慢性炎症性疾患国際シンポジウム
    • 発表場所
      熊本大学薬学部(熊本県熊本市)
    • 年月日
      2015-10-17
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs and immune cells2015

    • 著者名/発表者名
      Shichita T, Yoshimura A
    • 学会等名
      10th World Congress for Microcirculation
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府左京区)
    • 年月日
      2015-09-25
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs2015

    • 著者名/発表者名
      Shichita T, Ito M, Yoshimura A
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ(埼玉県大宮区)
    • 年月日
      2015-09-11
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 脳梗塞の炎症とその収束2015

    • 著者名/発表者名
      七田 崇、伊藤美菜子、吉村昭彦
    • 学会等名
      第36回日本炎症再生学会
    • 発表場所
      虎ノ門ヒルズフォーラム(東京都港区)
    • 年月日
      2015-07-21
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Induction and resolution of post-ischemic inflammation by DAMPs2015

    • 著者名/発表者名
      Shichita T, Ito M, Yoshimura A
    • 学会等名
      Brain’15
    • 発表場所
      Vancouver, Canada
    • 年月日
      2015-06-27
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of innate immunity in cerebral postischemic inflammation.2015

    • 著者名/発表者名
      Shichita T
    • 学会等名
      国立精神神経医療研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      国立精神神経医療研究センター(東京都小平市)
    • 年月日
      2015-06-10
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳梗塞と炎症(DAMPsによる脳虚血後炎症の制御)2015

    • 著者名/発表者名
      七田 崇、吉村昭彦
    • 学会等名
      第15回抗加齢医学会総会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • 年月日
      2015-05-29
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2018-03-28  

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