公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究の目的は、活性酸素(ROS)の強度に応じて、我々が独自に同定したUSP9X、Roquin-2、TRIM48などのユビキチン化関連酵素群が、ASK1活性化のバランスを制御するメカニズムと、その制御を介して細胞死や免疫応答といった異なるストレス応答が適切に誘導される仕組みを分子レベルで解明し、ユビキチン化関連酵素を標的として、そのシステムの異常が原因となる免疫疾患や癌の新たな治療戦略開発に繋げることである。本年度は、CRISPR-Cas9システムによって作成したRoquin-2などの欠損細胞やコンディショナル遺伝子欠損マウスを用いて、特に、ASK1特異的なユビキチン化酵素であるRoquin-2と、ASK1活性化促進因子として働く、別なユビキチン化酵素TRIM48による、ROS依存的なASK1活性化のバランス制御機構について解析を加えた。解析の結果、Roquin-2欠損細胞では、TRIM48によるASK1のROS依存的なユビキチン化分解が抑制されていたことから、TRIM48によるASK1活性化に伴って、Roquin-2がASK1のユビキチン化分解を亢進させることが判明した。同時に、Roquin-2欠損細胞では、ROS依存的な細胞死に加えて、炎症性サイトカイン産生が減少していた。すなわち、Roquin-2は、ASK1をユビキチン化分解を促進することで、ROS依存的なASK1活性化を介した細胞死および免疫応答を抑制し、TRIM48との相互作用を通じて、細胞死や免疫シグナルのバランスを微調整して、適切なROSシグナル応答を誘導していることが明らかとなった。さらに、TRIM48の実際のユビキチン化分解の標的は、ROS応答性のASK1阻害分子であることも解明した。本結果は、上記のユビキチン化連酵素群が、ROSが関与する自己免疫疾患や癌などの治療標的となる可能性を示している。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2017 2016 2015 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 6件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 8件、 招待講演 7件) 備考 (1件)
J. Biol. Chem.
巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8174-8185
10.1074/jbc.m116.771519
Arch. Toxicol.
巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2365-2374
10.1007/s00204-016-1888-3
Int. J. Mol. Sci.
巻: 18 号: 1 ページ: 205-205
10.3390/ijms18010205
Arch. Biochem. Biophys.
巻: 617 ページ: 101-105
10.1016/j.abb.2016.09.011
巻: 17 号: 11 ページ: 1869-1869
10.3390/ijms17111869
日本応用酵素協会誌
巻: 51 ページ: 7-15
Biochem. J.
巻: 473 号: 3 ページ: 257-266
10.1042/bj20150734
細胞工学
巻: 36 ページ: 562-566
別冊・医学のあゆみ
巻: レドックスUPDATE－ストレス制御の臨床医学・健康科学 ページ: 75-79
http://www.pharm.tohoku.ac.jp/̃eisei/eisei.HP/gyouseki.html
