発達に伴う大脳基底核回路変遷におけるモノアミン入力の役割

• 研究領域: 行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
• 研究課題/領域番号: 15H01422
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 一瀬 宏 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2016年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2015年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: チロシン水酸化酵素 / ドーパミン / ビオプテリン / 脳・神経 / パーキンソン病 / 大脳基底核

研究実績の概要

大脳基底核における神経回路は、発達に伴い直接路優位から間接路優位にシフトすることが知られている。しかし、なぜこのような神経回路のシフトが起こるのか分子メカニズムは解明されていない。本研究では、黒質線条体系ドーパミンニューロンの発達に伴う代謝変化を解析し、直接路・間接路の回路シフトとの関連を検討することを目的とした。
これまでの解析から、成獣においてはドーパミン生合成律速酵素であるチロシン水酸化酵素（TH）を過剰発現させても、神経終末のある線条体ではドーパミンが増加しないことが明らかとなっている。そこで、出生後発達期においても、THの発現量がドーパミン量に影響しないかを解析するために、マウス新生仔中脳にTHを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV-TH）、または、コントロールとしてGFPを発現するAAV-GFPを投与した。その後、マウスが2週齢、4週齢、8週齢の時点で線条体を取り出してドーパミン量の変化を解析した。その結果、2週齢ではTHの過剰発現により線条体ドーパミン量が増加するが、4週齢、8週齢ではAAV-TH投与マウスにおいてもドーパミン量はコントロールマウスと同様であることが判明した。また、THの補酵素であるビオプテリンの生合成律速酵素であるGTPシクロヒドロラーゼI(GCH)を発現するAAV-GCHを新生仔中脳に投与した場合にも、2週齢ではコントロールと比較してドーパミン量の増加が認められたが、4週齢、8週齢ではビオプテリン量は増加しているにもかかわらずドーパミン量は変化しなかった。これらの結果は、2週齢頃の脳の発達時期においては生合成酵素活性がドーパミン量に影響するが、成獣に近づくにつれてドーパミン量が別のコントロール機構により制御されるようになることを示唆した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] National Taiwan University(台湾)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Mildly compromised tetrahydrobiopterin cofactor biosynthesis due to Pts variants leads to unusual body fat distribution and abdominal obesity in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Korner, G., Scherer, T., Adamsen, D., Rebuffat, A., Crabtree, M., Rassi, A., Scavelli, R., Homma, D., Ledermann, B., Konrad, D., Ichinose, H., Wolfrum, C., Horsch, M., Rathkolb, B., Klingenspor, M., Beckers, J., Wolf, E., Gailus-Durner, V., Fuchs, H., Hrabe de Angelis, M., Blau, N., Rozman, J., and Thony, B
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: 39 号: 2 ページ: 309-319
  • DOI: 10.1007/s10545-015-9909-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and pharmacological correction of aberrant dopamine synthesis using patient iPSCs with BH4 metabolism disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, T., Imamura, K., Kondo, T., Koshiba, Y., Hara, S., Ichinose, H., Furujo, M., Kinoshita, M., Oeda, T., Takahashi, J., Takahashi, R., and Inoue, H.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 25 ページ: 5188-5197
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw339
  • NAID: 120005941271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox sensor proteins for highly sensitive direct imaging of intracellular redox state. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugiura K, Nagai T, Nakano M, Ichinose H, Nakabayashi T, Ohta N, Hisabori T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 457 号: 3 ページ: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine or biopterin deficiency potentiates phosphorylation at Ser and ubiquitination of tyrosine hydroxylase to be degraded by the ubiquitin proteasome system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawahata I, Ohtaku S, Tomioka Y, Ichinose H, Yamakuni T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 465 号: 1 ページ: 53-58
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.125
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of Th2 and Tfh immune reactions by Nr4a receptors in mature T reg cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kondo T, Shichita T, Morita R, Ichinose H, Yoshimura A
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 号: 10 ページ: 1623-1640
  • DOI: 10.1084/jem.20142088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素の酸化還元制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原怜、安岡達也、一瀬宏
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] The monoamine neurons - its physiological role and related neuropsychological diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ichinose
  • 学会等名: Neuroscience 2016 (The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] ドーパミンおよびテトラヒドロビオプテリン生合成酵素の脳内過剰発現によるドーパミン調節機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏、服部弘毅、黒田はる香、加藤北都、岩下由佳、徳岡宏文、原怜、村松慎一
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第68回大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] Regulation of the protein levels of tyrosine hydroxylase by tetrahydrobiopterin in the brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ichinose
  • 学会等名: Satelite Symposium of Neuroscience 2016 （大脳基底核の機能と疾患：基礎と臨床）
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ビオプテリン欠乏によるチロシン水酸化酵素タンパク質調節機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一瀬 宏
  • 学会等名: 第445回ビタミンB研究協議会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] チロシン水酸化酵素の過剰発現によるドーパミンニューロンへの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤北都、岩下由佳、徳岡宏文、原怜、村松慎一、一瀬宏
  • 学会等名: 第20回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素は酸化的修飾によって活性を制御されるタンパク質である (2016)
  • 著者名/発表者名: 原怜、安岡達也、一瀬宏
  • 学会等名: 第30回日本プテリジン研究会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] テトラヒドロビオプテリン生合成酵素の過剰発現による脳内モノアミン量の変化の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部弘毅、村松慎一、一瀬宏
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会（BMB2015)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 芳香族L-アミノ酸段炭酸酵素欠損症モデルマウスにおけるドーパミン代謝変化の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒田はる香、Lee NC, Chen WL, 一瀬宏
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会（BMB2015)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] キノノイド型ジヒドロビオプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウス大動脈リング標本の血管弛緩反応 (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬-鷲見千穂、菅沼由唯、狩野泰輝、井平典子、池本和久、一瀬宏、近藤一直
  • 学会等名: 第29回日本プテリジン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] Molecular mechanism of monoamine deficiency in the mouse lacking an enzyme for recycling of tetrahydrobiopterin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichinose H, Xu Feng, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: さいたま市
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] セピアプテリン還元酵素を欠損したドパ反応性ジストニアモデルマウスにおける大脳基底核の異常な活動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保田光、知見聡美、本間大悟、高草木薫、一瀬宏、南部篤
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] パーキンソン病発症神経毒MPTPの神経変性作用に対するテトラヒドロビオプテリンの効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口健太郎、黒崎宏貴、村松慎一、一瀬宏
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第67回大会
  • 発表場所: 奈良市
  • 年月日: 2015-06-05