成体神経新生を利用した障害脳神経回路の機能的再建

• 研究領域: 行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
• 研究課題/領域番号: 15H01446
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 坪井 昭夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20163868)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 再生医学 / 成体神経新生 / 脳梗塞モデルマウス / 神経回路形成 / 嗅覚系

研究実績の概要

申請者は、嗅球の新生介在ニューロンで起こる“健常時の適応回路シフト”の意義を解析し、神経活動依存的な新生ニューロンの発達が、匂いの情報処理に必須な役割を果たすことを明らかにした（J. Neurosci 36, 8210, 2016）。また、脳梗塞に伴う“病態時の適応回路シフト”に関与する遺伝子として、転写因子Npas4を同定した（申請者ら，投稿準備中）。

１）健常時の適応回路シフト（嗅球介在ニューロンの神経活動依存的な発達の意義）：申請者は、嗅球介在ニューロンにおいて、神経活動依存的に樹状突起の発達を促進する１回膜貫通型糖蛋白質5T4に着目し、その遺伝子欠損マウスの嗅覚行動を解析した。その結果5T4欠損マウスは、匂いの検出感度が低下し、他の匂いの存在下で目的の匂いを識別する能力にも異常が生じることが明らかになった。これらの成果は、米国科学誌 The Journal of Neuroscience（2016年8月3日号）に掲載され、その表紙を飾り、9月15日付の朝日新聞（全国版 科学欄）など複数のマスメディアで取り上げられた。

２）病態時の適応回路シフト（脳梗塞モデルマウスを用いた解析）：申請者は、障害脳神経回路の機能的再建を果たすために、“病態時の適応回路シフト”の基盤となる遺伝子について、RNA-Seq解析を用いて網羅的に探索した。その結果、脳梗塞マウスにおいて、梗塞直後にその発現が変動する27個の候補遺伝子が得られた。興味深いことに、転写因子Npas4がその解析リストの最上位にあったので更に解析を進めたところ、Npas4欠損マウスは中大脳動脈閉塞手術により、梗塞巣のサイズが顕著に増大し、予後の運動機能も増悪化することを見出した。以上の結果から、脳梗塞に伴う“病態時の適応回路シフト”において、Npas4は重要な役割を果たすことが示唆されたので、今後もさらなる解析を進める。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Manchester(United Kingdom)
• [国際共同研究] University of Manchester(United Kingdom)
• [国際共同研究] Kantonsspital Aarau(Switzerland)
• [雑誌論文] Olfactory Habituation-dishabituation Test (Mouse) (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H and Tsuboi A
  • 雑誌名: Bio-Protocol 巻: 7 号: 5
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2154
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Olfactory Avoidance Test (Mouse) (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H and Tsuboi A
  • 雑誌名: Bio-Protocol 巻: 7 号: 5 ページ: 8210-8227
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 転写因子Npas4による神経活動依存的なシナプス形成の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉原誠一，坪井昭夫
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88 号: 2 ページ: 220-224
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880220
  • NAID: 40020843392
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2016-04-25
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A subtype of olfactory bulb interneurons is required for odor detection and discrimination behaviors (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ogawa Y, Yoshihara S, Asahina R, Kinoshita M, Kitano T, Kitsuki M, Tatsumi K, Okuda M, Tatsumi K, Wanaka A, Hirai H, Stern PL and Tsuboi A
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 36 号: 31 ページ: 8210-8227
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2783-15.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distorted coarse axon targeting and reduced dendrite connectivity underlie dysosmia after olfactory axon (2016)
  • 著者名/発表者名: Murai A, Iwata R, Fujimoto S, Aihara S, Tsuboi A, Muroyama Y, Saito T, Nishizaki K and Imai T
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 3 号: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1523/eneuro.0242-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 嗅球介在ニューロンのサブタイプが匂いの検出と識別という嗅覚行動に必須な役割を果たす (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘雄、坪井昭夫
  • 雑誌名: AROMA RESEARCH 巻: 17 ページ: 336-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a filament perforation model for mouse subarachnoid hemorrhage using 7.0 Tesla MRI (2016)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Kashiwagi Y, Rokugawa T, Tonomura M, Obata A, Nevzati E, Tsuboi A, Okuchi K, Mishima K, Abe K, Fujioka M
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 28 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2015.10.045
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms regulating the dendritic development of newborn olfactory bulb interneurons in a sensory experience-dependent manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara S, Takahashi H and Tsuboi A.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 9 ページ: 514-514
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00514
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Supersensitive odor discrimination is controlled in part by initial transient interactions between the most sensitive dorsal olfactory receptors and G-proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kobayakawa R, Kobayakawa K, Emura M, Itohara S, Kawasaki T, Tsuboi A, Matsumura H
  • 雑誌名: Receptors & Clinical Investigation 巻: 3
  • DOI: 10.14800/rci.1117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Supersensitive detection and discrimination of enantiomers by dorsal olfactory receptors: evidence for hierarchical odour coding (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kobayakawa R, Kobayakawa K, Emura M, Itohara S, Kizumi M, Hamana H, Tsuboi A, Hirono J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 14073-14073
  • DOI: 10.1038/srep14073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 嗅覚系におけるCO2センシングの分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘雄，坪井昭夫
  • 雑誌名: におい・かおり環境学会誌 巻: 46 ページ: 209-217
  • NAID: 130007602381
  • 査読あり
• [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuroprotection and survival after ischemic stroke (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Asahina R, Yoshihara S and Takahashi H
  • 学会等名: Cortical Development Conference 2017
  • 発表場所: Chania, Crete, Greece
  • 年月日: 2017-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] Neural activity-induced transcription factor Npas4 is required for neuroprotection and survival after stroke (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Asahina R, Kitano T, Yoshihara S and Tsuboi A
  • 学会等名: Keystone Symposia: Neurogenesis during Development and in the Adult Brain
  • 発表場所: Olympic Valley, CA, USA
  • 年月日: 2017-01-08
  • 国際学会
• [学会発表] Neural activity-induced transcription factor Npas4 is required for neuroprotection and survival after stroke (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Asahina R, Kitano T, Yoshihara S and Tsuboi A
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] A specific subtype of newborn olfactory bulb interneurons is required for behaviors on odor detection and discrimination (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yoshihara S, Ogawa Y, Asahina R, Kitano T and Tsuboi A
  • 学会等名: 第39回日本神経科学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] A specific subtype of olfactory bulb interneurons is necessary for odor detection and odor-background segregation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yoshihara S, Ogawa Y, Asahina R, Kitano T and Tsuboi A
  • 学会等名: The 17th International Symposium on Olfaction and Taste (ISOT XVII)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] A specific subtype of olfactory bulb interneurons is necessary for odor detection and odor-background segregation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yoshihara S, Ogawa Y, Asahina R, Kitano T, Tsuboi A
  • 学会等名: The 17th International Symposium on Olfaction and Taste (ISOT 2016)
  • 発表場所: Yokohama (Japan)
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A specific subtype of newborn interneurons in the olfactory bulb is required for behaviors on odor detection and discrimination (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yoshihara S, Ogawa Y, Asahina R, Kinoshita M, Tsuboi A
  • 学会等名: Conference on Neurogenesis 2016: Implications for Lifelong Development and Disease
  • 発表場所: Cancun (Mexico)
  • 年月日: 2016-03-02
  • 国際学会
• [学会発表] A specific subtype of adult-born interneurons in the olfactory bulb is required for behaviors on odor detection and discrimination (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Yoshihara S, Ogawa Y, Asahina R, Kinoshita M, Takahashi H
  • 学会等名: Current Trends in Biomedicine 2015: Development and Adult Neurogenesis in the Central Nervous System
  • 発表場所: Baeza (Spain)
  • 年月日: 2015-10-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A specific subtype of newborn interneurons in the olfactory bulb play a crucial role in odor detection and discrimination (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Takahashi H, Yoshihara S, Ogawa Y, Stern PL
  • 学会等名: The 2015 Bridging Biomedical Worlds Symposium: From Neural Circuitry to Neurotechnology
  • 発表場所: Tokyo (Japan)
  • 年月日: 2015-05-11
  • 国際学会
• [図書] Electroporation Methods in Neuroscience (Neuromethods) (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yoshihara S, Asahina R, Tamada Y, Tsuboi A
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer
• [図書] Handbook of Olfaction and Gustation, Third Edition (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Sakano H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Wiley-Blackwell
• [備考] 脳神経システム医科学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~amrc-lab1/
• [備考] 奈良県立医科大学 > 先端医学研究機構 > 脳神経システム医科学
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/university/subject_and_department_j/advanced_medical_research_center/noushinkei.html
• [備考] お知らせ 「においを感じる度合いを調節する神経メカニズムを世界で初めて解明！」
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/university/kanrenshisetsu/sangakukan/oshirase.html
• [備考] ＨＯＭＥ（脳神経システム医科学）
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~amrc-lab1/