細胞競合を介したがん幹細胞クローン維持機構

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 15H01487
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 細胞競合 / RB / 腫瘍内不均一性 / 乳がん / がん抑制遺伝子

研究実績の概要

MCF-7（luminalタイプ乳がん細胞株）とMCF10A（乳腺上皮細胞株）細胞においてモザイク状にRBを不活性化することによって、RB不活性化細胞がそうでない細胞群から細胞競合を受けることが判明した。MCF-7細胞における細胞競合においては、いわゆるapical extrusionののちにRB不活性化細胞は細胞死の表現型を示した。しかし、apical extrusionされるRB不活性化細胞は全体の40%未満であり、完全には駆逐されない。一方、MCF10Aにおける細胞競合では、apical extrusionはRB不活性化細胞の25%程度であったが、apical extrusionに先行して細胞死が起きている可能性が示された。これらの観察は、トランスフォームした細胞群のなかでRBが不活性化する場合と正常細胞群のなかでRBが不活性化する場合とでは、細胞競合の機構が全く異なることを示唆した。Organoid系では、乳腺上皮が内腔側(apical側)で一層となり、筋上皮細胞がそれを取り囲む形態(basal側)が確認された。Bicistronic Cre recombinase-GFPアデノウイルスの感染によって乳腺上皮においてモザイク状にRBが欠失するとき、乳腺上皮が40%ほどの頻度でbasal側に抜け出る現象が観察された。対して、apical側への抜け出しは、5%程度と低かった。すべての乳腺上皮においてRBが欠失するorganoidでは、basal側への抜け出しは、10%程度に抑制されたので、RB欠失細胞が非欠失細胞に取り囲まれる状態が細胞の抜けだしを促進する、つまり、細胞競合的な機序が介在する可能性を見出した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • NAID: 120006226780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic strategy for targeting aggressive malignant gliomas by disrupting their energy balance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hegazy AM, Yamada D, Kobayashi M, Kohno S, Ueno M, Ali MA, Ohta K, Tadokoro Y, Ino Y, Todo T, Soga T, Takahashi C and Hirao A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 21496-21509
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RB-IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Yoshida A, Susumu K, Li F, Suzuki S, Nagatani N, Nishimoto Y, Sasaki N, Hayato M, Wan Y, Thai T C, Okahashi N, Matsuda F, Shimizu H, Nishiuchi T, Suzuki Y, Tominaga K, Gotoh N, Suzuki M, Ewen M E, Barbie D A, Hirose O, Tanaka T and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RB tumor suppressor functions shared by stem cell and cancer cell strategies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kitajima S, Sasaki N and Takahashi C.
  • 雑誌名: World J Stem Cells 巻: 8 号: 4 ページ: 170-184
  • DOI: 10.4252/wjsc.v8.i4.170
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Primary Culture of Mouse Thyroid Calcitonin-producing Cell (C cell) Tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Li F, Takahashi C.
  • 雑誌名: Bio-Protocol 巻: 5-24
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An in vitro system to characterize prostate cancer progression identified signaling required for self-renewal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Salah M, Nishimoto Y, Kohno S, Kondoh A, Kitajima S, Muranaka H, Nishiuchi T, Ibrahim A, Yoshida A, Takahashi C.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: in press 号: 12 ページ: 1974-1989
  • DOI: 10.1002/mc.22444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Undifferentiated State Induced by Rb-P53 Double Inactivation in Mouse Thyroid Neuroendocrine Cells and Embryonic Fibroblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Kohno S, Kondoh A, Sasaki N, Nishimoto Y, Li F, Mohammed MS, Muranaka H, Nagatani N, Suzuki M, Kido Y, Takahashi C
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: - 号: 5 ページ: 1657-1669
  • DOI: 10.1002/stem.1971
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolic characterization of cultured mammalian cells by mass balance analysis, tracer labeling experiments and computer-aided simulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okahashi N, Kohno S, Kitajima S, Matsuda F, Takahashi C, Shimizu H.
  • 雑誌名: J Biosci Bioeng. 巻: 120 号: 6 ページ: 725-731
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2015.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotropic functions of RB protein in tumor suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N. and Takahashi C.
  • 雑誌名: Archives in Cancer Res 巻: epub
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RECK-mediated β1-integrin regulation by TGF-β1 is critical for wound contraction in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gutierrez J, Droppelmann CA, Contreras O, Takahashi C and Brandan E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Aug 6 号: 8 ページ: e0135005-e0135005
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0135005
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 乳腺上皮・乳がんにおけるRBがん抑制遺伝子の不活性化と細胞競合. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希, Nguyen T K, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 細胞競合・ダイイングコード合同若手WS
  • 発表場所: 大阪市/ホテルコスモスクエア国際交流センター
• [学会発表] がん抑制遺伝子RBによる細胞競合制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希, Nguyen T K, 北嶋俊輔, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第5回細胞競合コロキウム
  • 発表場所: 札幌 北海道大学
  • 年月日: 2016-03-17
• [学会発表] RB function in controlling glycolysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kitajima S and Takahashi C.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Banff, Canada/Fairmont Banff Springs
  • 年月日: 2016-02-24
  • 国際学会
• [学会発表] Cooperative roles of Rb and SREBP-1 in controlling fatty acid metabolism and carcinogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H, Tada H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Tange S, Suzuki T, Matsuzaka T, Shimano H and Takahashi C
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Banff, Canada/Fairmont Banff Springs
  • 年月日: 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] RB tumor suppressor gene regulates cell competition in mammary epithelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nguyen T K, 西本裕希, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜/パシフィコ横浜
• [学会発表] NFYAは癌の不均一性構築過程を多段階的に制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田宣宏, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜/パシフィコ横浜
• [学会発表] The Metabolic Bases for Inflammatory Phenotype Associated with RB-deficiency in Mammary Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Kitajima S and Takahashi C.
  • 学会等名: ourth International Rb Meeting
  • 発表場所: Hilton Columbus Downtown /コロンバス オハイオ州
  • 国際学会
• [学会発表] インビトロがん幹細胞モデルの細胞競合研究への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希, 北嶋俊輔, 河野晋, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] RBがん抑制遺伝子による代謝制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 学会等名: 第46回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京 パレスホテル東京
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cooperative roles of Rb and SREBP-1 in controlling fatty acid metabolism and carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H, Tada H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Tange S, Suzuki T, Matsuzaka T, Shimano H, Takahashi C.
  • 学会等名: Cancer and Metabolism conference
  • 発表場所: 英国 Cambridge/Robinson College
  • 年月日: 2015-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] The interface between tumor cells with different RB status and self-renewal activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 学会等名: 1st International Symposium on Cell Competition / Cell Competition in Development and Cancer.
  • 発表場所: 京都 京都大学 芝欄会館
  • 年月日: 2015-09-10
  • 国際学会
• [学会発表] RB1不活性化シグナチャー解析による新規分子標的探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山 松山全日空ホテル
  • 年月日: 2015-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic functions of RB tumor suppressor in controlling undifferentiated state. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: 2015 the Catholic Univ. of Korea Seoul St Mary’s Hospital Comprehensive Cancer Institute International Symposium
  • 発表場所: 韓国 ソウル St Mary’s Hospital
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 生体の科学 特集『細胞の社会学―細胞間で繰り広げられる協調と競争』「13．がん細胞社会のなかの多様性・多層性」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希、髙橋智聡
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院刊
• [図書] 生体の科学 がん細胞の中の多様性・多層性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希、高橋智聡
  • 出版者: 医学書院
• [図書] マウス甲状腺C細胞および線維芽細胞は高度な未分化性を獲得する. BioMedサーカス.com 最新研究情報「執筆者自身による研究論文レビュー 第35回」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北嶋俊輔, 河野晋, 髙橋智聡
  • 出版者: BioMedサーカス.com
• [図書] 家族性腫瘍学 ― 家族性腫瘍の最新研究動向 ― II. 各論 原因遺伝子 RB1. 日本臨牀 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 出版者: 日本臨牀
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 高橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp