生活習慣病と組織幹細胞老化の連関メカニズム解明とその制御による予防・治療法の開発

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 15H01507
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 糖尿病 / 老化 / 発生・分化 / ゲノム

研究実績の概要

老化に伴って組織幹細胞の機能異常が惹起されるメカニズムと、それらを糖尿病が増悪させるメカニズムの解明を試みた。特に糖尿病発症・増悪に関わる遺伝・環境・エピゲノム制御因子と組織幹細胞の老化や機能低下との関係の解明を試みた。
先ず、老化に伴って、肥満し易く、糖尿病になり易くなるメカニズムの解明を試みた。老化に伴って、エネルギ―を消費する褐色脂肪やベージュ脂肪細胞らしさを特徴づける遺伝子の発現レベルが、褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞そのものではなく、白色脂肪組織で低下することを見出した。興味深いことに、マウスの系統の違いによって、寒冷・薬剤刺激に伴う白色脂肪組織からのベージュ細胞の出現率が違うことも見出した。このことはDNAの配列、すなわち遺伝因子と、環境因子の両方が重要であることを示している。さらに重要なことに、エピゲノム解析により、ベージュ細胞らしさに重要な遺伝子発現のマウス系統間の違いを説明し得るオープンクロマチン領域を見出している。この系統間の違いは組織前駆細胞にまで保存されており、極めて重要な知見と考えられた。次に、これらの制御機構が、個体の糖・エネルギー代謝に与える影響を検討した。エネルギ―を消費する褐色脂肪やベージュ脂肪細胞らしさを特徴づける遺伝子の遺伝子改変マウスは、予想されるような糖・エネルギー代謝異常を示すことを見出した。さらに肥満糖尿病の病態では、これらの制御機構が低下していることも見出している。次にこれらの制御機構への介入が、肥満糖尿病の予防法・治療法開発につながる可能性について、検討した。興味深いことに寒冷刺激・薬剤刺激によって、制御機構そのものを正に活性化することが出来ることが明らかとなった。これらのことから、本制御機構への介入が肥満糖尿病の予防法・治療法となり得る可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, ・・Yamauchi T,・・ Shojima N, ・・Kadowaki T
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10531-10531
  • DOI: 10.1038/ncomms10531
  • NAID: 120006889946
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between self-stigma and self-care behaviors in patients with type 2 diabetes: A cross-sectional study (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Fujimaki Y, Fujimori S, Isogawa A, Onishi Y, Suzuki R, Yamauchi T, Ueki K, Kadowaki T, Hashimoto H
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 4 号: 1 ページ: 1
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000156
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structures of the human adiponectin receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Nakamura Y, Hosaka T, Motoyama K, Ikeda M, Wakiyama M, Terada T, Ohsawa N, Hato M, Ogasawara S, Hino T, Murata T, Iwata S, Hirata K, Kawano Y, Yamamoto M, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Yamauchi T, Kadowaki T, Yokoyama S
  • 雑誌名: Nature 巻: 520 号: 7547 ページ: 312-316
  • DOI: 10.1038/nature14301
  • NAID: 40020952688
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)α Agonist and PPARγ Antagonist, Z-551, Ameliorates High-fat Diet-induced Obesity and Metabolic Disorders in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiomi Y, Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Nakayama R, Orikawa Y, Yoshioka Y, Tanaka K, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 23 ページ: 14567-14581
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.622191
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Daytime Napping and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Prospective Study and Dose-Response Meta-Analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hara K, Shojima N, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Sleep 巻: 38 号: 12 ページ: 1945-1953
  • DOI: 10.5665/sleep.5246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin regulates psoriasiform skin inflammation by suppressing IL-17 production from γδ-T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Tada Y, Hau C, Mitsui A, Kamata M, Asano Y, Sugaya M, Kadono T, Masamoto Y, Kurokawa M, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, and Sato S.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 6 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/ncomms8687
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Perspective of Small-Molecule AdipoR Agonist for Type 2 Diabetes and Short Life in Obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Metab J 巻: 39 ページ: 363-372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] ２型糖尿病と組織幹細胞老化の連関メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田丸新一、山内敏正、杉山拓也、岩部美紀、岩部真人、門脇孝
  • 学会等名: 第５９回 日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Pathophysiological roles of adipokine and epigenome dysregulation in obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshimasa Yamauchi
  • 学会等名: The 46th NIPS international Symposium
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] Mutational Analyses Based on Crystal Structures of AdipoRs Facilitate understanding of NobelStructure-Function Relationships Including Adiponectin Binding and intrasellular Signal Transduction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshimasa Yamauchi, Miki Okada-Iwabu, Masato Iwabu, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: American Diabetes Association 75th Scientific Sessions
  • 発表場所: ボストン(アメリカ)
  • 年月日: 2015-06-08
• [学会発表] ２型糖尿病疾患疾患感受性遺伝子とアンチエイジング (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場 (福岡県福岡市)
  • 年月日: 2015-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] アディポネクチン受容体の病態生理学的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ (東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [図書] Diabetes Frontier (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、岩部 真人、細江 隼、門脇 孝
  • 総ページ数: 134
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 総ページ数: 338
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 糖尿病診療マスター (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 総ページ数: 992
  • 出版者: 医学書院