卵子幹細胞ニッチにおけるNodalシグナル調節機構の加齢変化と胎児疾患

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 15H01511
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高岡 勝吉 大阪大学, 生命機能研究科, 助教 (90551044)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 卵子 / 不妊治療 / 母性因子 / マウス初期胚 / 卵巣 / 受精 / 細胞分化 / 幹細胞 / 老化卵子 / 加齢

研究実績の概要

胎児の幹細胞である卵子は、母体の加齢と共に「卵子の質」が低下し、染色体異常などの胎児疾患や流産のリスクを引き起こすことが知られている。しかし、母体の老化と胎児の疾患原理の詳細は依然不明なままである。
マウス卵巣において、卵子は顆粒膜組織にゆりかごのように取り巻かれて、顆粒膜組織によってBMPやFGFシグナルが卵子に供給され、卵子の成熟を制御することが知られている。
申請者はこれまでに、TGF-bスーパーファミリーに属するNodalシグナルの構成因子であるリガンドNodal、転写因子FoxH1が、卵子と顆粒膜組織に発現していることを発見した。Nodalシグナルの過剰／不足はマウス胎児発生期の左右・前後軸形成や、原腸陥入期やES/EpiStem細胞の細胞分化の異常を引き起こすことが知られており、Nodalシグナルを一定に保つということは正常な分化能、パターニングを維持するために必須である。さらに、Cre トランスジェニック(Tg)マウスを用いて、卵子、顆粒膜特異的にNodalとFoxH1それぞれのコンディショナルノックアウト(cKO)を行った結果、卵子は正常に成熟、受精するが、胎児期の卵割期から着床前胚にかけて染色体分配不全、細胞分化の異常という胎児疾患を起こすことを明らかにした。加えて、卵巣におけるNodalシグナル標的因子のスクリーニングを行い、現在までにNodalシグナルの機能の一部を担う遺伝子を同定した。以上より、若年卵巣において、Nodalシグナルはそれらの遺伝子を介して、胎児発生期の発生を制御していることが明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Wnt5 Activity Asymmetry and Intercellular Signaling via PCP Proteins Polarize Node Cells for Left-Right Symmetry Breaking. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, K., Hashimoto, M., Ajima, R., Takaoka, K., Shinohara, K., Ikawa, Y., Nishimura, H., McMahon, AP., Willert, K., Okada, Y., Sasaki, H., Shi, D., Fujimori, T., Ohtsuka, T., Igarashi, Y., Yamaguchi, TP., Shimono, A., Shiratori, H., Hamada, H.
  • 雑誌名: Dev Cell. 巻: 40 号: 5 ページ: 439-452
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2017.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A GPI processing phospholipase A2, PGAP6, modulates Nodal signaling in embryos by shedding CRIPTO. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee GH, Fujita M, Takaoka K, Murakami Y, Fujihara Y, Kanzawa N, Murakami KI, Kajikawa E, Takada Y, Saito K, Ikawa M, Hamada H, Maeda Y, Kinoshita T.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 215(5) ページ: 705-718
  • NAID: 120006957406
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TTC25 Deficiency Results in Defects of the Outer Dynein Arm Docking Machinery and Primary Ciliary Dyskinesia with Left-Right Body Asymmetry Randomization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wallmeier J, Shiratori H, Dougherty GW, Edelbusch C, Hjeij R, Loges NT, Menchen T, Olbrich H, Pennekamp P, Raidt J, Werner C, Minegishi K, Shinohara K, Asai Y, Takaoka K, Lee C, Griese M, Memari Y, Durbin R, Kolb-Kokocinski A, Sauer S, Wallingford JB, Hamada H, Omran H.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 4;99(2) 号: 2 ページ: 460-469
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of alternative polyadenylation by Nkx2-5 and Xrn2 during mouse heart development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nimura K, Yamamoto M, Takeichi M, Saga K, Takaoka K, Kawamura N, Nitta H, Nagano H, Ishino S, Tanaka T, Schwartz RJ, Aburatani H, Kaneda Y.
  • 雑誌名: Elife. 巻: 22;5 ページ: 1-20
  • DOI: 10.7554/elife.16030
  • NAID: 120006976062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transport of the outer dynein arm complex to cilia requires a cytoplasmic protein Lrrc6 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Inaba, Kyosuke Shinohara, Yanick Botilde, Ryo Nabeshima, Katsuyoshi Takaoka, Rieko Ajima, Lynda Lamri, Hiroyuki Takeda, Yumiko Saga, Tetsuya Nakamura and Hiroshi Hamada
  • 雑誌名: Gene to cells 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] RBM14 prevents assembly of centriolar protein complexes and maintains mitotic spindle integrity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gen Shiratsuchi, Katsuyoshi Takaoka, Tomoko Ashikawa, Hiroshi Hamada and Daiju Kitagawa
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 34(1) 号: 1 ページ: 97-114
  • DOI: 10.15252/embj.201488979
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Origin of asymmetry in mouse embryos. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Takaoka
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] The role of maternal Nodal signaling during early mouse development (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Takaoka
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] なぜマウスの左右軸形成に萌えるのか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 高岡勝吉
  • 学会等名: 萌える生物学の会
  • 発表場所: 大阪大学吹田キャンパス(大阪府吹田市)
  • 年月日: 2015-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] The role of maternal Nodal signaling in mouse embryos (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Takaoka
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京都江戸川区)
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] The role of maternal Nodal signaling in mouse embryos (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Takaoka
  • 学会等名: 第48回日本発生生物学会(APDBN共催)
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市)
  • 年月日: 2015-06-02
• [図書] 実験医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高岡勝吉
  • 出版者: 羊土社