造血幹細胞の機能維持を司るリボソーム生合成経路の検証

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 15H01513
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2016年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: リボソーム生合成 / 造血幹細胞 / 老化

研究実績の概要

近年、造血幹細胞領域を中心に、加齢によるリボソームの変化が注目されつつある。リボソームの機能は過剰にすぎても抑制されてもHSCの可塑性維持に不都合が生じることがわかってきた。リボソームを構成する因子は約80種類のリボソームタンパク質と4種類のリボソームRNA(rRNA)であるが、この生合成には多くの因子が必要で、とりわけpre-rRNAのプロセシングは、数百に及ぶトランス因子の作用で段階的に秩序だって行われる。また、リボソームDNA(rDNA)領域は、合計数百のrDNA遺伝子により構成され、数多くの複製開始点を有することが知られる。最近、この領域のDNA複製障害の蓄積が老化造血細胞の特徴のひとつであることが提唱されており、リボソーム生合成のコントロールを起点とした細胞制御システムが加齢現象に深く関わることが注目されつつある。
こうしたことを背景とし、本研究では造血細胞の加齢変化をリボソーム変化として捉えることに注力してきた。まず、老化HSCでは、リボソーム合成関連因子が広汎に発現低下することを見出した。また、これに伴ってDNA複製システムの機能抑制が起こることも確認された。この実験では、造血細胞においてpre-rRNAプロセシングに関与するDDX41のドミナント・ネガティブ変異体を発現させた。これによって、pre-rRNAのプロセシングが障害され、成熟rRNAの合成が抑制されたが、この際、DNA複製に関わる多くの因子の遺伝子発現低下が認められ、これは老化HSCの遺伝子発現変化と酷似していた。こうした結果は、我々の当初の予想どおり、リボソーム生合成経路の機能抑制が加齢変化に直接関与することを示唆しており、また、リボソーム生合成障害がDNA複製ストレスを惹起することを想起させた。両者を結びつけるシグナル伝達経路を特定することが今後の研究課題といえる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A case of pulmonary thromboembolism due to coagulation factor V Leiden in Japan ~Usefulness of next generation sequencing~. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sueta D, Ito M, Uchiba M, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Kojima S, Kaikita K, Shinriki S, Hokimoto S, Matsui H, Tsujita K.
  • 雑誌名: Thromb. J 巻: in press 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12959-017-0132-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Stanojevic B, Kanai A, Kawamura T, Takahashi S, Matsui H, Takaori-Kondo A, Yokoyama A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: in press 号: 5 ページ: 1918-1931
  • DOI: 10.1172/jci91406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 2303-2314
  • DOI: 10.1038/leu.2017.59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 4 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Propagation of tri-methylated H3K27 regulated by EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113(37) 号: 37 ページ: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hereditary amyloidosis with cardiomyopathy caused by the novel variant transthyretin A36D. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ueda M, Saga N, Nanto K, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Oda S, Fujimoto A, Amano T, Takamatsu K, Yamashita S, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: in press 号: 3 ページ: 207-208
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1202228
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new variant of acute promyelocytic leukemia with IRF2BP2-RARA fusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Y, Mitsui H, Yamashita Y, Kamae T, Kanai A, Matsui H, Ishibashi T, Tanimura A, Shibayama H, Oritani K, Kuyama J, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(8) 号: 8 ページ: 1165-1168
  • DOI: 10.1111/cas.12970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological implication of somatic DDX41 p.R525H mutation in acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadono M, Kanai A, Nagamachi A, Shinriki S, Kawata J, Iwato K, Kyo T, Oshima K, Yokoyama A, Kawamura T, Nagase R, Inoue D, Kitamura T, Inaba T, Ichinohe T, Matsui H.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 44(8) 号: 8 ページ: 745-754
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) 号: 5 ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stem cells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nagamachi A, Takubo K, Yamasaki N, Matsui H, Kanai A, Nakata Y, Ikeda K, Konuma T, Oda H, Wolff L, Honda Z, Wu X, Helin K, Iwama A, Suda T, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 3437-3446
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AF4 uses the SL1 components of RNAP1 machinery to initiate MLL fusion- and AEP-dependent transcription. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Kanai A, Ito S, Matsui H, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Nat Commun 23 巻: 6 ページ: 8869-8869
  • NAID: 120005672585
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emergence of resistant variants detected by ultra-deep sequencing after asunaprevir and daclatasvir combination therapy in patients infected with hepatitis C virus genotype 1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosaka K, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Yoshimi S, Murakami E, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, Chayama K
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: 22 ページ: 158-165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 847-857
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] リボソーム生合成経路の障害による造血器腫瘍の発症メカニズム. (2016)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 松井啓隆.
  • 学会等名: 第20回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 木更津
  • 年月日: 2016-02-12
• [学会発表] 休眠骨髄播種癌細胞が自律的に有する分子学的特性. (2016)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 松井啓隆
  • 学会等名: 新学術領域「幹細胞老化と疾患｣若手の会
  • 発表場所: 熱海
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] ヒト遺伝子検査の現状と展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本臨床化学会 第56回年次学術集会 (教育講演)
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic DDX41 p.R525H mutation causes growth defect in hematopoietic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Nagamachi A, Kanai A, Inaba T
  • 学会等名: 第21回欧州血液学会年次総会
  • 発表場所: デンマーク コペンハーゲン
  • 国際学会
• [学会発表] Impaired hematopoietic cell growth caused by the expression of p.R525H DDX41 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Kanodo M, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T.
  • 学会等名: 第45回ISEH(国際実験血液学会)年次総会.
  • 発表場所: 米国 サンディエゴ
  • 国際学会
• [学会発表] 血中miRNA解析の標準化に関する基礎的検討 血漿と血清miRNA値の比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩津 弘倫, 岡田 和大, 白濱 早紀, 黒木 千恵理, 上田 沙央理, 池田 勝義, 松井 啓隆, 栢森 裕三, 梅村 創
  • 学会等名: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] CYLDは頭頸部扁平上皮癌におけるEGFR標的治療の感受性制御因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 神力 悟, 城野 博丈, 安東 由喜雄, 松井 啓隆
  • 学会等名: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 骨髄播種癌細胞の増殖抑制状態と抗癌剤耐性への細胞自律的制御機構の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 安東由喜雄, 松井啓隆
  • 学会等名: 第62回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] 骨髄播種癌細胞が自律的に誘導する増殖抑制状態と抗癌剤耐性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 中村拓哉, 城野博史, 郭建莹, 瀬藤光利, 安東由喜雄, 松井啓隆
  • 学会等名: 第55回日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] Involvement of DDX41 p.R525H somatic mutation in the development of hypoplastic AML. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Okuno M, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T.
  • 学会等名: 第77回 日本血液学会学術集会.
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-18
• [学会発表] DDX41 p.R525H 体細胞変異による低形成白血病の発症メカニズム. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 奥野萌, 金井昭教, 長町安希子, 稲葉俊哉
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] Defect in pre-ribosomal RNA processing is involved in myeloid leukemogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Kanai A, Nagamachi A, Okuno M, Inaba T.
  • 学会等名: 44th meeting of International Society of Experimental Hematology.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Hematological malignancies harboring monosomy 7 as secondary diseases in irradiated patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Nagamachi A, Kanai A, Inaba T.
  • 学会等名: 15th meeting of International Congress of Radiation Research.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 造血器腫瘍アトラス 改訂第5版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 稲葉俊哉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本医事新報社