ストレス依存的な小胞体膜上での新生鎖品質管理機構の解明

• 研究領域: 新生鎖の生物学
• 研究課題/領域番号: 15H01539
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 西頭 英起 宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2016年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2015年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: ストレス応答 / 小胞体 / 小胞体ストレス

研究実績の概要

新規合成タンパク質の多くは、翻訳後すぐに分解される。さらに、ポリソームの多くは小胞体に結合していることを併せ考えると、小胞体に結合したリボソーム上での新生鎖分解システムを明らかにすることは、真核生物の新生鎖品質管理機構の中心を明らかにすることに繋がる。細胞は、ストレス時に更なる小胞体負荷を避けるシステムとして、本来小胞体に挿入されるべきシグナル配列（SS）を持つ小胞体タンパク質を細胞質内で翻訳し直接分解する（Endoplasmic reticulum stress-induced pre-emptive quality control：ERpQC）。しかし、そのメカニズムは全く不明であった。
本研究期間において、小胞体結合リボソームでの新生鎖品質管理機構（ERpQC）の分子メカニズムならびに生理的意義を明らかにすることが出来た。具体的には、ERpQCに関わるメカニズムとして、分泌タンパク質などの小胞体内腔への輸送がストレス時に阻害される分子機構と、その結果、細胞質において翻訳された分子が、AAA ATPaseであるp97とコシャペロンであるBag6を介してユビキチンプロテアソームシステムによって分解されることを明らかにした。また、ERpQCに重要な役割を担う分子Derlin-1の中枢神経系における欠失は、運動機能障害を引き起こすことを見出しており、ERpQCによる小胞体ホメオスタシス維持が中枢神経系において重要な役割を担うことを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] MIT/University of California, Berkeley(米国)
• [雑誌論文] RbAp48 is essential for viability of vertebrate cells and plays a role in chromosome stability (2016)
  • 著者名/発表者名: Pasjan Satrimafitrah, Hirak Kumar Barman, Ahyar Ahmad, Hideki Nishitoh, Tatsuo Nakayama, Tatsuo Fukagawa & Yasunari Takami
  • 雑誌名: Chromosome Research 巻: 24 号: 2 ページ: 161-173
  • DOI: 10.1007/s10577-015-9510-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A systematic immunoprecipitation approach reinforces the concept of common conformational alterations in amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, T., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Tsukamoto, Y., Tsuburaya, N., Tsubota, A., Takahashi, H., Naguro, I., Takahashi, Y., Goto, J., Tsuji, S., Nishitoh, H., Homma, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 巻: 82 号: 2 ページ: 478-486
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv467
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preemptive quality control protects the ER from protein overload via the proximity of ERAD components and SRP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki H, Nagai A, Maruyama T, Takami Y, Satrimafitrah P, Kato H, Honda A, Hatta T, Natsume T, Sato T, Kai H, Ichijo H, Nishitoh H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 13 号: 5 ページ: 944-956
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.09.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stress responses from the endoplasmic reticulum in cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato H and Nishitoh H
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 5 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3389/fonc.2015.00093
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Molecular mechanism and therapeutic target of neurodegenerative diseases triggered by the dysfunction of ER quality control (2017)
  • 著者名/発表者名: 西頭英起
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of newly synthesized protein degradation in ER stress-induced preemptive quality control (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisae Kadowaki,Hideki Nishitoh
  • 学会等名: EMBO Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ
  • 発表場所: スペイン（ジローナ）
  • 年月日: 2016-10-23
  • 国際学会
• [学会発表] Derlin family proteins-mediated novel ER quality control system (2016)
  • 著者名/発表者名: 西頭英起
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of newly synthesized protein degradation in ER stress-induced preemptive quality control (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideki Nishitoh
  • 学会等名: 新生鎖の生物学国際会議
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2016-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体の予防的品質管理における新生タンパク質の分解機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西頭英起
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
  • 招待講演
• [備考] 宮崎大学HP
  • URL: http://www.miyazaki-u.ac.jp/wp-content/uploads/2015/11/20151104.pdf