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異常タンパク伝播阻止に立脚した神経変性疾患の進行予防治療開発

公募研究

研究領域脳タンパク質老化と認知症制御
研究課題/領域番号 15H01550
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東北大学

研究代表者

青木 正志  東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード細胞内輸送 / αシヌクレイン / パーキンソン病 / DNAJC13 / 細胞間伝播 / ドパミントランスポータ- / エンドサイトーシス / セルトラリン / 異常タンパク伝播 / プリオン仮説 / 小胞輸送 / 神経変性疾患 / 小胞輸送機構 / microRNA / エキソソーム / 疾患修飾療法
研究実績の概要

本年度は (i) 細胞内輸送とαシヌクレイン(aS)代謝および (ii) aS細胞間伝播に関する2課題に注力した。第一の課題では、エンドソーム分子DNAJC13遺伝子変異による家族性パーキンソン病(PD)の分子病態を検証した。同研究にて、ヒトN855S変異型DNAJC13発現ショウジョウバエにヒトaS遺伝子を共発現することで、複眼変性が顕著に増強されると共にハエ脳内にproteinase K耐性不溶性aS蓄積を生じること、またclimbing assayによる運動機能が低下することを確認した。培養細胞系を用いた検討では、変異型DNAJC13発現によりエンドソーム内にaSの異常蓄積を認めること、初期-後期エンドソーム/リサイクルエンドソームの輸送が障害さることを明らかにした。さらに、変異型DNAJC13陽性エンドソーム上では、アクチン骨格形成が阻害されるとともに、エンドソームへのRabタンパクリクルートメント異常が起こっていることを明らかにした(※現在投稿中)。もう一つの課題として、aS細胞間伝播のメカニズム解析を進めた。この過程で細胞外aSは細胞膜上のドパミントランスポータ-(DAT)パーティションを変調させるとともに、エンドサイトーシスによる同分子の内在化・不活性化を誘導し、ドパミン神経機能に影響を与えていることを確認した。また、一部の細胞外aSはDATエンドサイトーシスに伴って細胞内へ取り込まれていることが確認された。(投稿準備中)。また、安定した線維化aS脳内接種を可能とする超音波印加装置を用いた改良型マウスモデルを作出し、先行実験で線維化aS細胞内取込阻害効果が確認されたセルトラリンの治療効果検証を進めている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2017 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 7件、 招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [国際共同研究] Ecole Polytechnique(フランス)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [国際共同研究] Cambridge Institute for Medical Research(英国)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] Longitudinal study of cognitive and cerebral metabolic changes in Parkinson's disease.2017

    • 著者名/発表者名
      Baba T, Hosokai Y, Nishio Y, Kikuchi A, Hirayama K, Suzuki K, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Mori E.
    • 雑誌名

      J Neurol Sci

      巻: 372 ページ: 288-293

    • DOI

      10.1016/j.jns.2016.11.068

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo visualization of tau pathology using 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome.2016

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Kobayashi M, Tano O, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Hiraoka K, Mugikura S, Takase K, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, HArai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A,Aoki M.
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 87 号: 22 ページ: 2309-2316

    • DOI

      10.1212/wnl.0000000000003375

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways2016

    • 著者名/発表者名
      Oshima R, Hasegawa T, Tamai K, Sugeno N, Yoshida S, Kobayashi J, Kikuchi A, Baba T, Futatsugi A, Sato I, Satoh K, Takeda A, Aoki M and Tanaka N
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 号: 1 ページ: 24997-24997

    • DOI

      10.1038/srep24997

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] On the utility of MIBG SPECT/CT in evaluating cardiac sympathetic dysfunction in Lewy body diseases2016

    • 著者名/発表者名
      Odagiri H, Baba T, Nishio Y, Iizuka O, Matsuda M, Inoue K, Kikuchi A, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Taki Y, Mori E
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 11(4) 号: 4 ページ: 0152746-0152746

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0152746

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] αシヌクレイン細胞間伝播を制御する小胞輸送機構2016

    • 著者名/発表者名
      長谷川 隆文
    • 雑誌名

      最新醫學

      巻: 71 ページ: 46-50

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [雑誌論文] A Japanese multicenter survey characterizing pain in Parkinson's disease2016

    • 著者名/発表者名
      Kubo SI, Hamada S, Maeda T, Uchiyama T, Hashimoto M, Nomoto N, Kano O, Takahashi T, Terashi H, Takahashi T, Hatano T, Hasegawa T, Baba Y, Sengoku Rl, Watanabe H, Kadowaki T, Inoue M, Kaneko S, Shimura H, Nagayama H
    • 雑誌名

      Journal of The Neurological Science

      巻: 365 ページ: 162-166

    • DOI

      10.1016/j.jns.2016.04.015

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] パーキンソン病診療up date-プリオン仮説2015

    • 著者名/発表者名
      長谷川 隆文
    • 雑誌名

      Pharma Medica

      巻: 33 ページ: 9-13

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [雑誌論文] 特集:パーキンソン病の治療ーパーキンソン病の発症機序2015

    • 著者名/発表者名
      菅野 直人、長谷川 隆文
    • 雑誌名

      Current Therapy

      巻: 33 ページ: 14-19

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Parkinson’s disease-linked mutation in DNAJC13 causes specific trafficking defect in endosomal pathway.2017

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, and Aoki M
    • 学会等名
      13th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (ADPD2017)
    • 発表場所
      ウイーン、オーストリア
    • 年月日
      2017-03-28
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 異常タンパク伝播-分子病態から考えるパーキンソン病の新規治療戦略.2017

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第8回新たな創薬パラダイムの創出
    • 発表場所
      東京(秋葉原UDX)
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways.2016

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Oshima R, Tamai K, Takeda A, Tanaka N, Aoki M
    • 学会等名
      20th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
    • 発表場所
      ベルリン、ドイツ
    • 年月日
      2016-06-19
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Forebrain-specific knockout of ESCRT-0/Hrs disrupts protein quality control and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways2016

    • 著者名/発表者名
      Oshima R, Hasegawa T, Tamai K, Takeda A, Tanaka N, Aoki M
    • 学会等名
      The 5th Asian Oceanian Parkinson's Disease and Movement Disorders
    • 発表場所
      マニラ、フィリピン
    • 年月日
      2016-03-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Membrane trafficking in neuronal maintenance and degeneration.2016

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T
    • 学会等名
      Brain Protein Aging and Dementia Control: 1st International Workshop 2016
    • 発表場所
      名古屋(名古屋大学鶴友会館)
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Defect in membrane trafficking in Parkinson’s disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T
    • 学会等名
      University of Tuebingen Research Seminar
    • 発表場所
      チュービンゲン、ドイツ
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 動物モデルと治療薬の展望:異常タンパク伝播機構から考えるシヌクレイノパチー疾患修飾療法の展望.2016

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第10回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      京都(京都ホテルオークラ)
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Movement disorders update: Membrane trafficking and Parkinson’s disease.2016

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸(神戸コンベンションセンター)
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] パーキンソン病における髄液エキソソーム中microRNA発現プロファイリング2015

    • 著者名/発表者名
      長谷川 隆文
    • 学会等名
      第33回日本神経治療学会総会
    • 発表場所
      愛知県、名古屋市
    • 年月日
      2015-11-27
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Knockdown of ESCRT-0 disrupts protein quality control and promotes ER stress-mediated neuronal cell death2015

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Oshima R, Sugeno N, Tamai K, Kikuchi A, Takeda A, Tanaka N, Aoki M
    • 学会等名
      Neuroscience 2015
    • 発表場所
      シカゴ、米国
    • 年月日
      2015-10-17
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CSF derived exosomal microRNA profile in patients with Parkinson's disease2015

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Sugeno N, Kikuchi A, Oshima R, Yoshida S, Takeda A, Aoki M
    • 学会等名
      The MDS 19th International congress of Parkinson's disease and movement disorders
    • 発表場所
      サンディエゴ、米国
    • 年月日
      2015-06-14
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] αシヌクレインプリオン仮説の基礎ーαシヌクレイン吸収・分泌のメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      長谷川 隆文
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      新潟県、新潟市
    • 年月日
      2015-05-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Annual Review神経2016 II.本年の動向 7)シヌクレイノパチーの新たな病態仮説・治療ターゲットー異常タンパク伝播2016

    • 著者名/発表者名
      長谷川 隆文
    • 総ページ数
      275
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 小胞輸送制御因子ESCRTの異常が神経細胞死を引き起こす

    • URL

      http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2016/04/press20160425-04.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

URL: 

公開日: 2015-04-16   更新日: 2022-01-31  

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