| 研究領域 | 脳タンパク質老化と認知症制御 |
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| 研究課題/領域番号 |
15H01551
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
伊藤 素行 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (20377906)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2016年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 認知症 / Notch / ゼブラフィッシュ / 脳神経疾患 / 老化 / CADASIL |
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| 研究実績の概要 |
CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy）は大脳白質の病変を伴う遺伝性脳小血管病であり、30歳代からの片頭痛発作に始まり、50歳以降で進行性の認知症を発症する。1996年、CADASILの原因遺伝子がNotch3遺伝子であることが報告された（Joutel A, et al.Nature. 1996, 383, 707-10)が、現時点で有効な治療法は見つかっていない。CADASIL型Notch3変異による認知症発症メカニズムは、ミスセンス変異による変性タンパク蓄積が発症要因であると考えられているが、詳細な病態発症機序は不明である。我々は、Notchリガンド発現細胞とNotch3受容体発現細胞の共培養系を用い、複数のCADASIL型Notch3変異タンパク質の代謝を解析した。その結果、C185R変異タンパク質は、リガンド結合誘導性Notch3細胞外ドメイン分解自体は起こるが、野生型と比較してリソソーム依存性分解を受けにくいことが分かった。他方、C428S変異はリガンド結合誘導性Notch3細胞外ドメイン分解そのものを受けず、異なった代謝を示すことが明らかになった。従って、Notch3変異の種類により、Notch3タンパク質の蓄積機構には複数存在することがわかった。さらに、CADASILのin vivoモデルとして、Notch3 C680S変異ゼブラフィッシュを解析した結果、野生型と比較して脳容量減少と記憶障害を示すことが明らかとなり、新たなCADASIL病態モデルとなる可能性が示唆された
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| 現在までの達成度 (段落) |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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