公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
多くの神経変性疾患では、ユビキチン陽性の異常タンパク質凝集体が蓄積して細胞毒性を発揮することが病態の原因となる。近年、前頭側頭葉変性症や家族性ALSの原因遺伝子のひとつとしてVCPが同定され、VCP変異によりオートファジーを介したタンパク質分解経路に異常が引き起こされる結果、神経変性疾患を発症すると考えられている。通常VCPは補助因子と協調的に働くが、神経変性疾患における補助因子の役割は明らかとなっていない。 そこで、VCP補助因子の一つであるp47が異常タンパク質除去に関与するか解析を行った。SH-SY5Y細胞において内在性p47の発現を抑制すると、ポリユビキチン化タンパク質が蓄積することが明らかとなった。また、p47発現抑制によりオートファジーマーカーLC3とp62が蓄積していたことから、p47はオートファジーを介したタンパク質分解経路に関与していることが示唆された。一方、内在性p47発現抑制はプロテアソーム依存的なタンパク質分解には影響を与えなかった。さらに、VCP変異体強制発現により細胞増殖が抑制されるため、p47発現抑制により同様の現象が起こるか検討を行った。コントロールと比較して、内在性p47のノックダウンによりSH-SY5Y細胞の増殖が抑制された。以上の結果より、p47はオートファジーによるタンパク質分解を制御し、VCPと共に神経変性疾患の病態に関与する可能性が示唆された。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)
PLoS Pathog.
巻: 13 号: 12 ページ: e1006162-e1006162
10.1371/journal.ppat.1006162
