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老化神経細胞モデルによる神経変性疾患発症機構の解析

公募研究

研究領域脳タンパク質老化と認知症制御
研究課題/領域番号 15H01561
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関長崎大学

研究代表者

松本 弦  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (50415303)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード神経老化 / 選択的オートファジー / 神経変性疾患 / オートファジー
研究実績の概要

認知症含む神経変性疾患の多くが晩期発症性であることは、神経細胞の老化が神経変性疾患の発症に密接に関係していることを強く示唆しているが、神経老化と神経変性を関連付ける分子機構についてはほとんどわかっていない。我々は、神経老化によるタンパク質分解機構の変容の分子機構を理解するため、初代培養神経細胞の長期間培養法を開発し、神経細胞の老化をin vitroで解析することを試みている。従来、初代培養神経細胞は1ヶ月程度しか培養できないとされてきたが、培養条件等を検討し、6ヶ月以上の長期間に渡る長期培養法を考案した。その結果、従来の初代培養神経細胞ではみられなかった、神経細胞の老化現象をin vitroで再現することに成功した。長期培養した神経細胞では、培養開始後4ヶ月 (16週齢)を過ぎると老化マーカーの一つであるリポフスチンが蓄積し始めることがわかった。老化に伴う神経細胞の遺伝子発現の変化について、既知の老化関連遺伝子群の遺伝子発現をqPCR法により定量したところ、細胞老化により増減すると言われている遺伝子群(カテプシンD, SirT1, REST/NRSF, RanBP17, Bag3など)の発現変化が報告どおりに確認することができた。また、選択的オートファジーのアダプタータンパク質の発現量には変化がなかったことから、老化神経細胞では選択的オートファジーによる凝集性タンパク質分解は老化神経細胞においても、働いていることが示唆された。これらの結果などから、長期培養神経細胞が老化神経細胞としての特徴を有する実験モデルとなりうると考えられる。今後この実験系を用いて、神経老化による神経変性の分子機構の解明を目指したいと考えている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2017 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] TBK1 controls autophagosomal engulfment of polyubiquitinated mitochondria through p62/SQSTM1 phosphorylation.2015

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto G, Shimogori T, Hattori N, Nukina N.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet.

      巻: 24 号: 15 ページ: 4429-42

    • DOI

      10.1093/hmg/ddv179

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] erine 403-phosphorylated p62/SQSTM1 immunoreactivity in inclusions of neurodegenerative diseases2015

    • 著者名/発表者名
      Kurosawa,M., Matsumoto,G., Sumikura,H., Hatsuta,H., Murayama,S., Sakurai,T., Shimogori,T., Hattori,N. and Nukina,N.
    • 雑誌名

      Neurosci. Res.

      巻: 103 ページ: 64-70

    • DOI

      10.1016/j.neures.2015.08.002

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway.2015

    • 著者名/発表者名
      Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R
    • 雑誌名

      PLoS Genet.

      巻: 11 号: 9 ページ: e1005503-e1005503

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1005503

    • NAID

      120005946994

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] マウス初代培養神経細胞の長期培養による老化神経細胞モデルの構築2017

    • 著者名/発表者名
      淵野萌子、松本弦、村井清人、森望
    • 学会等名
      第122回日本解剖学会 3P-15
    • 発表場所
      長崎大学医学部 長崎県長崎市
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] アシルドーパミンによるプロテアソーム阻害を伴わないアグリソーム形成2017

    • 著者名/発表者名
      天野貴徳、松本弦、伊野部智由、村井清人、貫名信行、森望
    • 学会等名
      第122回日本解剖学会 1STpmE-5
    • 発表場所
      長崎大学医学部 長崎県長崎市
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] p62-mediated selective clearance of damaged mitochondria in aged neurons2016

    • 著者名/発表者名
      Gen Matsumoto
    • 学会等名
      The 6th Busan-Nagasaki Joint Seminar on Aging Research
    • 発表場所
      Seacloud Hotel, Busan, Korea
    • 年月日
      2016-03-11
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 老化神経細胞モデルによる選択的オートファジーの解析2016

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      千葉大学「時間軸から迫る脳機能」シンポジウム
    • 発表場所
      千葉県千葉市 千葉大学薬学部120周年記念講堂
    • 年月日
      2016-03-08
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 超解像顕微鏡でみる神経細胞のアグリファジー2016

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      第35回日本認知症学会学術集会 シンポジウム4「神経病理学と新技術」
    • 発表場所
      東京国際フォーラム 東京都千代田区
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タンパク質分解の障害を伴わずにアグリソーム形成を誘導する脳内物質2016

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会 シンポジウム「神経変性疾患研究の最前線:蛋白質分解の観点から神経変性をみなおす」
    • 発表場所
      パシフィコ横浜, 神奈川県横浜市
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] p62/SQSTM1依存性選択的オートファジーの神経細胞における制御機構2015

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      第9回オートファジー研究会
    • 発表場所
      兵庫県淡路市 淡路夢舞台国際会議場
    • 年月日
      2015-11-17
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 神経細胞における選択的オートファジー2015

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      日本解剖学会 第71回 九州支部学術集会
    • 発表場所
      熊本県熊本市 熊本大学医学部
    • 年月日
      2015-10-31
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 選択的オートファジーと神経変性疾患2015

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      難治性疾患実用化研究事業「筋萎縮性側索硬化症(ALS)新規治療法開発を目指した病態解明」平成27年度ワークショップ
    • 発表場所
      東京都千代田区 都市センターホテル
    • 年月日
      2015-09-25
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経老化における神経変性疾患と選択的オートファジー2015

    • 著者名/発表者名
      松本 弦
    • 学会等名
      第38回日本基礎老化学会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2015-06-14
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [図書] 脳内環境辞典2017

    • 著者名/発表者名
      高橋良輔 他編
    • 総ページ数
      156
    • 出版者
      メディカルドゥ
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2018-03-28  

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