iPS細胞を用いたタウによる神経変性機構の解明

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 15H01565
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (60508042)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: LRRK2 / iPS細胞 / タウ / パーキンソン病 / 認知症 / 神経変性

研究実績の概要

優性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子であるLeucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）に変異をもつ患者は、孤発性PDと類似した特徴を示すことに加え、認知症の併発が一部で報告されている。そのためLRRK2は、認知症の発症にも何らかの影響を及ぼすことが考えられる。申請者は、LRRK2に変異をもつPD患者から樹立したiPS細胞を用いた病態モデルの確立を目指し、研究を進めてきた。本年度は、TALENによるゲノム編集技術を用いてLRRK2-iPSCの遺伝子変異を修復したisogenic iPS細胞（TALEN-iPSC）を樹立した。その後、15日間（短期培養）および166日間（長期培養）培養したI2020T LRRK2-iPSCおよびTALEN-iPSC由来神経細胞における3リピートおよび4リピートタウの発現に関して、RT-PCRとウエスタンブロットを用いて解析した。その結果、短期培養における各iPSC由来神経細胞は、3リピートタウのみの発現を示したが、長期培養においては4リピートタウの発現が増加していた。これより、長期培養におけるiPSC由来神経細胞が、病態解析のツールとなりうることが確認された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] セントルイス・ワシントン大学(米国)
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 292 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 24(17) 号: 17 ページ: 4879-4900
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv212
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞におけるゲノム編集iPS細胞の樹立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses (2016)
  • 著者名/発表者名: KUBO M, OHTA E, ESHIMA K, IWABUCHI K, OBATA F
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞のゲノム編集および病態解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大日方友理、太田悦朗、曽根岳史、鵜飼英樹、久松知子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第11回日本臨床検査学教育学会学術大会
  • 発表場所: 神戸常盤大学(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-08-31
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞におけるゲノム編集iPS細胞の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Segawa disease with action retrocollis (cervical dystonia); A case report of 23-year-old female (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino K, Hayashi M, Isono Y, Nagao Y, Kimura K, Hachimori K, Nozaki H, Ohta E, Obata F, Kawarai T, Kaji K
  • 学会等名: International Child Neurology Congress (ICNC2016)
  • 発表場所: Amsterdam RAI Convention Centre(Netherland,Amsterdam)
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会
• [学会発表] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2016-03-17
• [学会発表] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • 学会等名: XXI WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Italy (Milan), Milano Congressi
  • 年月日: 2015-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム編集した患者由来疾患iPS細胞の全ゲノム解析によって明らかになったこと (2015)
  • 著者名/発表者名: 曽根岳史、朴聖俊、田中泰圭、太田 悦朗、日暮 憲道、中井 謙太、廣瀬 伸一、岡野 栄之
  • 学会等名: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] TALEN-mediated genome editing of patient-derived iPSCs for disease model studies (2015)
  • 著者名/発表者名: Sone T, Tanaka Y, Ohta E, Hosoya M, Ichiyanagi N, Akiyama T, Higurashi N、Hirose S, Okano H
  • 学会等名: The Conference on Transposition and Genome Engineering
  • 発表場所: Japan (Nara), Nara Kasugano International Forum IRAKA
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] I2020T LRRK2変異をもつ遺伝性パーキンソン病患者のiPS細胞由来神経細胞はTauのリン酸化亢進を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、岡田 洋平、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] I2020T LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟県新潟市（朱鷺メッセ）
  • 年月日: 2015-05-20
• [図書] 月刊 細胞The CELL特集 疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明の最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、岡野栄之
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: 株式会社クバプロ
• [備考] 慶大など、遺伝性パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2015/osa3qr000000xkaj.html
• [備考] パーキンソン病患者のｉＰＳ細胞から神経細胞を作り、患者脳内の病態を再現
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020150618eaaz.html
• [備考] 慶大など、パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立 - 脳内の病態を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2015/06/17/298