記憶と脳の安定性を保持するLGI1リガンドの老化と認知症における役割

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 15H01570
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: シナプス伝達 / 認知症 / 蛋白質 / AMPA受容体 / LGI1 / ADAM22 / ABHD17 / パルミトイル化修飾 / 脳神経疾患 / 脳・神経 / 生理学 / 痴呆

研究実績の概要

認知症の制御には認知症関連蛋白質の発掘は欠かせない。私共は認知症発症の最初期にはシナプス伝達機構の破綻が関与すると考え、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の制御機構に焦点を当てて研究を進めてきた。昨年度は、てんかん関連蛋白質LGI1の欠損が、足場蛋白質PSD-95を介したシナプス伝達制御に必須であることを明らかにした(Lovero、深田ら PNAS 2015)。今年度は、このPSD-95の機能制御を担う新たな分子を探索、同定した（横井、深田ら J Neurosci 2016）。PSD-95は、興奮性シナプスのシナプス後肥厚部（PSD）に濃縮し、AMPA受容体やNMDA受容体、Neuroliginなどを裏打ちし、シナプス伝達やシナプス形成を制御する。PSD-95がPSDに局在するためには、パルミトイル化脂質修飾が必要である。パルミトイル化修飾は可逆反応であり外界刺激に依存して制御される。これまでに私共はPSD-95パルミトイル化酵素としてDHHC2、DHHC3を同定してきたが、脱パルミトイル化酵素に関しては長らく不明であった。今回、私共はPSD-95脱パルミトイル化酵素としてABHD17A、17B、17Cを同定した。そして、ABHD17を海馬神経細胞に過剰発現させると、PSD-95とAMPA受容体のシナプス局在が激減し、樹状突起スパインの数が減少することを見出した。また、これら酵素群をノックダウンするとPSD-95の脱パルミトイル化が有意に阻害されることを見出した。さらに、私共は蛋白質のパルミトイル化状態（ストイキオメトリー）を検出する生化学的手法(APEGS法)を開発した。すなわち、シナプス蛋白質のパルミトイル化状態の変容が脳蛋白質老化の一因になっているかを検討することが可能となる基盤的技術の開発にも成功した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
• [国際共同研究] DZNE(Germany)
• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
• [雑誌論文] Astrocyte-mediated infantile-onset leukoencephalopathy mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugio S, Tohyama K, Oku S, Fujiyoshi K, Yoshimura T, Hikishima K, Yano R, Fukuda T, Nakamura M, Okano H, Watanabe M1, Fukata M, Ikenaka K, F Tanaka K
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 1 ページ: 150-168
  • DOI: 10.1002/glia.23084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homologue with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 号: 1 ページ: 94-104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 号: 12 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3632-16.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Miyazaki Y, Fukata M
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 116 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.09.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 45 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of PSD-95 depalmitoylating enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N*, Fukata Y*, Sekiya A, Murakami T, Kobayashi K, Fukata M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 号: 24 ページ: 6431-6444
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0419-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local palmitoylation cycles and specialized membrane domain organization (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Top Membr 巻: 77 ページ: 97-141
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2015.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex directs synapse maturation through regulation of PSD-95 function (2015)
  • 著者名/発表者名: Lovero KL, Fukata Y, Grangera AJ, Fukata M, Nicoll RA
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 号: 30
  • DOI: 10.1073/pnas.1511910112
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 43(2) 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1042/bst20140238
  • 査読あり
• [雑誌論文] ELMOD2 is anchored to lipid droplets by palmitoylation and regulates ATGL recruitment (2015)
  • 著者名/発表者名: Michitaka Suzuki, Tatsuro Murakami, Jinglei Cheng, Hiroyuki Kano, Masaki Fukata, and Toyoshi Fujimoto
  • 雑誌名: MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 巻: - 号: 12 ページ: 2333-2342
  • DOI: 10.1091/mbc.e14-11-1504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The BAI1 regulates spatial learning and synaptic plasticity in the hippocampus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dan Zhu, Chenchen Li, Andrew M. Swanson, Rosa M. Villalba, Jidong Guo, Zhaobin Zhang, Shannon Matheny, Tatsuro Murakami, Jason R. Stephenson, Sarah Daniel, Masaki Fukata, Randy A. Hall, Jeffrey J. Olson, Gretchen N. Neigh, Yoland Smith, Donald G. Rainnie, and Erwin G. Van Meir.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 125(4) 号: 4 ページ: 1497-1508
  • DOI: 10.1172/jci74603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulatory mechanisms for AMPA receptors through PSD-95 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: The 47th NIPS International Symposium “Decoding Synapses”
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター、岡崎市、愛知県
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Regulators of glutamate receptors and epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 第50回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ、静岡市、静岡県
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains regulated by local palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Kenta Kobayashi, Yuko Fukata
  • 学会等名: 10th Forum of Neuroscience (FENS)
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-07-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of PSD95 (de)palmitoylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Invited Lecture at Medizinische Hochschule Hannover
  • 発表場所: Hannover, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains regulated by local palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Invited Lecture at Deutsches Zentrum fur Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Brain protein aging and dementia control: International workshop 2016
  • 発表場所: 名古屋大学医学部鶴友会館、名古屋市、愛知県
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomain regulated by PSD-95 palmitoylation machinery (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Local palmitoylation cycles organize postsynaptic nanodomains (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • 学会等名: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Role of LGI1-ADAM22 in synaptic function and disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory mechanism for local palmitoylation cycles on PSD-95 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains organized by local palmitoylation machinery (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Stoichiometric analysis of palmitoylation cycles on PSD-95 (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of a mouse model with genetic deletion of DHHC2 palmitoyl acyl transferase (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains organized by PSD-95 palmitoylation machinery (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [図書] メンブレントラフィック (2016)
  • 著者名/発表者名: 深田優子、横井紀彦、宮崎裕理、深田正紀
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田正紀、深田優子
  • 出版者: 秀潤社
• [備考] シナプス蛋白質PSD-95の局在を調節する酵素の同定
  • URL: http://www.nips.ac.jp/nips_research/2016/06/psd-95.html
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/