超早産が発達障害のリスクを高める機構の解明

• 研究領域: 構成論的発達科学－胎児からの発達原理の解明に基づく発達障害のシステム的理解－
• 研究課題/領域番号: 15H01586
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90280734)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 脳虚血 / 神経細胞移動障害 / 大脳皮質 / 神経科学 / 脳・神経 / 発生・分化 / 発達障害 / 認知機能障害

研究実績の概要

本研究課題は平成２７年４月からスタートさせたが、新学術領域研究「場との連携による脳細胞の動態制御機構」（H28-H32）が採択されたことにより、重複制限規定に伴い平成２８年６月に終了することとなった。
超早産児の虚血性脳障害による後遺症の頻度は減少しておらず、高い確率で高次脳機能障害が生じる。そこで本研究では、ヒト超早産児が生まれる時期に相当すると考えられる胎生後期にマウスを一過的に虚血にし、その後発生発達を継続させるモデルを確立して、脳の形態学的解析及び行動実験を行った。その結果、ヒト超早産児と同様に神経細胞の移動障害や移動後の配置及びオリエンテーション異常、認知機能障害などが生じることがわかった。そこでさらに神経細胞の配置異常が与える影響を調べた結果、本来とは異なる部位に配置された神経細胞の少なくとも一部は、その分化状態を変化させ、細胞形態や投射様式等が本来とは変わってしまうことを発見した。さらに、虚血モデルでは新奇物体認識試験、Y-迷路試験などの行動実験で異常がみられたことから前頭前野に特に注目し、胎生期の一過性脳虚血によって前頭前野で細胞移動に異常が生じた神経細胞の活動を薬理遺伝学的手法で人為的に活性化させて、行動異常がレスキューできるか検討を行っている。さらに、胎生期に一過的に虚血にしたマウスについて、脳のRNAを抽出してマイクロアレイを用いた遺伝子発現解析を行い、脳虚血群で大きく変化する分子群を同定した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Propagation of focal imbalance through neuronal circuits. (Author Response to the Journal Club article) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 36 号: 4 ページ: 1051-1052
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4014-15.2016
• [雑誌論文] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji Tanaka, Masaru Mimura, Chiahru Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 35 号: 36 ページ: 12432-45
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3648-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Specification of neuronal layer identity during neocortical development (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nakajima
  • 学会等名: シンポジウム: “神経細胞の誕生と初期神経回路形成の分子メカニズム(Generation of neuronal subtypes and initial steps of circuit formation”、第39回日本分子生物学会年
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市（神奈川県）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質ニューロンの分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 日本発生生物学会 秋季シンポジウム2016
  • 発表場所: 三島市民文化会館（ゆうゆうホール）、三島（静岡県）
  • 年月日: 2016-10-19
• [学会発表] Cell-intrinsic and -extrinsic mechanisms that control the specification of neuronal layer identity during neocortical development (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nakajima
  • 学会等名: International Symposium 2016: “Circuit Construction in the Mammalian Brain”
  • 発表場所: Osaka University, Suita (Osaka)
  • 年月日: 2016-08-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms that control the neuronal layer identity in the developing neocortex (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nakajima
  • 学会等名: シンポジウム：“神経発達の分子基盤と精神疾患” 、第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] Subtype specification in cortical layers is regulated both in neural progenitors and postmitotic neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Oishi, Kazunori Nakajima, and Francois Guillemot
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 大脳皮質の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 九州大学医学部組織学特論
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス基礎研究B棟、福岡市（福岡県）
  • 年月日: 2016-07-08
  • 招待講演
• [学会発表] 環境因子が大脳皮質の発生・発達過程に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 九州大学精神科・特別セミナー
  • 発表場所: 九州大学病院ウェストウィング棟、福岡市（福岡県）
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質層構造の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 京都大学医学部解剖学特別講義
  • 発表場所: 京都大学医学部総合解剖センター、京都市（京都府）
  • 年月日: 2016-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質構築のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 京都大学大学院医学研究科セミナー
  • 発表場所: 京都大学医学部A棟、京都市（京都府）
  • 年月日: 2016-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] Identity of neocortical layer 4 neurons is specified through correct positioning into the cerebral cortex (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Oishi, Nao Nakagawa, Kashiko Tachikawa, Shinji Sasaki, Michihiko Aramaki, Shinji Hirano, Nobuhiko Yamamoto, Yumiko Yoshimura, and Kazunori Nakajima (presenter: K. Nakajima)
  • 学会等名: 21st Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience (ISDN2016)
  • 発表場所: Palais des Congres d’Antibes Juan les Pins, Antibes-Juan les Pins, France
  • 年月日: 2016-05-11
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質ニューロンの移動制御機構、シンポジウム：“形作りのダイナミクスとその制御機構の探索 ～新たな発生原理の解明を目指して” （オーガナイザー：田畑秀典、久保田義顕） (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 第121回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: ビッグパレットふくしま(福島県郡山市)
  • 年月日: 2016-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Control of cell migration in the developing cerebral cortex、Symposium: “Neuroscience III: Mechanisms of cerebral cortical development" (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 7th Asia Pacific International Congress of Anatomists
  • 発表場所: National University of Singapore(Singapore)
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 環境要因としての虚血ストレスが大脳皮質の発達に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、井澤栄一、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: シンポジウム：“生体防御・ストレス応答研究の新展開” 、 フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジ
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス、品川区（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] 動く細胞たちが脳を作るメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 独立行政法人科学技術振興機構グローバルサイエンスキャンパス事業 高校生対象講演
  • 発表場所: 慶應義塾大学信濃町キャンパス(東京都新宿区)
  • 年月日: 2015-12-26
  • 招待講演
• [学会発表] マウス発生期脳において移動ニューロンの進む方向と目的地を制御するメカニズム（Molecular mechanism that steers the migrating neurons in the developing mouse brain）、ワークショップ：“細胞のふるまいの制御から解き明かす大脳皮質形成機構”（オーガナイザー：仲嶋一範、丸山千秋） (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋 一範
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 異所性灰白質は離れた脳部位の神経活動に影響を与えて行動の異常を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • 学会等名: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会（大会長：仲嶋一範）
  • 発表場所: 慶應義塾大学日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] 異所性皮質の作成による大脳皮質組織構築変化の病態理解 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • 学会等名: 第50回慶應ニューロサイエンス研究会「システムとしての脳の理解と介入」
  • 発表場所: 慶應義塾大学信濃町キャンパス(東京都新宿区)
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima.
  • 学会等名: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting
  • 発表場所: McCormick Place(USA ,Chicago)
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Application of the in utero electroporation technique to the study of the pathological mechanism of focal heterotopias in the brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: Cell Symposia: Engineering the Brain - Technologies for Neurobiological Applications
  • 発表場所: Drake Hotel(USA ,Chicago)
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] Analyses of the pathological roles of the altered brain cytoarchitectures with ectopic neurons (2015)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県大宮市)
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 動く細胞による大脳皮質の形成機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 「神経科学序説」講義
  • 発表場所: 横浜市立大学大学院生命医科学研究科(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-06-23
  • 招待講演
• [学会発表] 環境因子が脳の発達や機能に与える影響とその保護、シンポジウム：“From the bench: Bedsideを見据えた脳発達基礎医科学の新展開” (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2015-05-28
  • 招待講演
• [学会発表] Cell migration in the developing cerebral cortex (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nakajima
  • 学会等名: EMBO Workshop:“Cortical development in health and disease”
  • 発表場所: Weizmann Institute of Science(Israel, Rehovot)
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 胎児期の脳神経細胞移動の異常が精神神経症状を引き起こすメカニズムを解明
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2015/osa3qr0000012ok8.html