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P4-ATPaseによる生体膜のリン脂質動的秩序の形成機構

公募研究

研究領域生命分子システムにおける動的秩序形成と高次機能発現
研究課題/領域番号 16H00764
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関京都大学

研究代表者

申 惠媛  京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10345598)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワード生体膜 / リン脂質 / フリッパーゼ / 細胞・組織 / 脂質 / 脂質二重層
研究実績の概要

生体膜の脂質二重層は、その内葉と外葉において脂質組成の非対称性を有し、動的秩序を保持している。生体膜の動的秩序の変化は、アポトーシス、血小板の凝集、筋芽細胞の融合のような生理機能に必須である。本研究では、脂質二重層の時空間的な脂質の組成変化をもたらすP4-ATPase(flippase)に着目し、P4-ATPaseの活性を調節する分子機構を解明し、生理機能とどのようにリンクしているかを明らかにすることを目的とした。本研究では、PSを特異的にフリップするP4-ATPaseのATP11Cの活性調節メカニズムを明らかにした。ATP11Cは細胞膜に存在し、PSをフリップすることで細胞膜の脂質組成の非対称性を維持している。ATP11Cが、Ca2+シグナルによってPKCが活性化されるとエンドサイトーシスされることで細胞膜から隔離され、細胞膜のPS-フリップ活性が低下することを見出した。そのメカニズムとしてPKCによってATP11CのC末端がリン酸化されることでエンドサイトーシスに必須なジロイシンモチーフが形成され、クラスリンによって細胞内に取り込まれることを明らかにした。エンドソームに取り込まれたATP11CはCa2+シグナルがなくなると再び細胞膜へリサイクルされることを発見した。したがって、ATP11Cはシグナル依存的に細胞膜から隔離されるが、その後細胞膜に戻ることで細胞膜の脂質非対称性の恒常性を担っていることが考えられた。さらに、このようなATP11Cのエンドサイトーシスによる活性調節は、GPCRのセロトニン受容体やヒスタミン受容体の活性化によるCa2+シグナルによって制御されることも明らかにした。したがって、このようなGPCRの活性化シグナルの下流でATP11Cの活性が調節され、細胞膜のPSの非対称性が制御されていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] University Medical Center(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Phospholipid-flipping activity of P4-ATPase drives membrane curvature.2018

    • 著者名/発表者名
      Takada, N., Naito, T., Inoue, T., Nakayama, K., Takatsu, H., and *Shin, H.-W.
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: in press 号: 9

    • DOI

      10.15252/embj.201797705

    • NAID

      120007144982

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Phospholipid flippase ATP11C is endocytosed and downregulated following Ca<sup>2+</sup>-mediated protein kinase C activation.2017

    • 著者名/発表者名
      Takatsu H, Takayama M, Naito T, Takada N, Tsumagari K, Ishihama Y, Nakayama K, Shin HW.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: Nov 10;8(1) 号: 1 ページ: 1423-1423

    • DOI

      10.1038/s41467-017-01338-1

    • NAID

      120006365525

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Uptake of glucose-conjugated MGMT inhibitors in cancer cells: role of flippases and type IV P-type ATPases.2017

    • 著者名/発表者名
      Tomaszowski, K.-H., Hellmann, N., Ponath, V., Takatsu, H., Shin, H.-W., and Kaina, B.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 13925-13925

    • DOI

      10.1038/s41598-017-14129-x

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The phospholipid flippase ATP9A is required for the recycling pathway from the endosomes to the plasma membrane2016

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, Ono N, Shima T, Tanaka G, Katoh Y, Nakayama K, Takatsu H, Shin HW
    • 雑誌名

      Mol. Biol. Cell

      巻: 27 号: 24 ページ: 3883-3893

    • DOI

      10.1091/mbc.e16-08-0586

    • NAID

      120005997942

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alteration of transbilayer phospholipid compositions is involved in cell adhesion, cell spreading, and focal adhesion formation2016

    • 著者名/発表者名
      Miyano R, Matsumoto T, Takatsu H, Nakayama K, Shin HW
    • 雑誌名

      FEBS Lett.

      巻: 590 号: 14 ページ: 2138-2145

    • DOI

      10.1002/1873-3468.12247

    • NAID

      120007159976

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Class I Arfs (Arf1 and Arf3) and Arf6 are localized to the Flemming body and play important roles in cytokinesis.2016

    • 著者名/発表者名
      Hanai, A., Ohgi, M., Yagi, C., Ueda, T., Shin, H.-W., and Nakayama, K.
    • 雑誌名

      Journal of Biochemistry

      巻: 159 号: 2 ページ: 201-208

    • DOI

      10.1093/jb/mvv088

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] リン脂質フリップ活性による細胞膜の形状変化と細胞機能2018

    • 著者名/発表者名
      申 惠媛
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation mechanism of the phosphatidylserine flippase ATP11C.2018

    • 著者名/発表者名
      申 惠媛
    • 学会等名
      Joint Annual Meeting of JSDB 51st and JSCB 70th
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Polarized localization of the phospholipid flippase ATP11C isoform at the plasma membrane.2018

    • 著者名/発表者名
      井上寛己
    • 学会等名
      Joint Annual Meeting of JSDB 51st and JSCB 70th
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] N- or C-terminal cytoplasmic regions of class 5 and class 6 P4-ATPases are responsible for their subcellular localization.2018

    • 著者名/発表者名
      岡本小百合
    • 学会等名
      Joint Annual Meeting of JSDB 51st and JSCB 70th
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Specific substrates for P4-ATPases and their regulation in mammalian cells.2017

    • 著者名/発表者名
      申 惠媛
    • 学会等名
      The 15th International Conference on Na, K-ATPase and Related Transport ATPases
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Identification of mammalian glucosylceramide flippase and analysis of its transport mechanism.2017

    • 著者名/発表者名
      内藤朋樹
    • 学会等名
      The 15th International Conference on Na, K-ATPase and Related Transport ATPases
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] リン脂質フリップ活性が誘導する膜変形2017

    • 著者名/発表者名
      高田直人
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 脂質フリッパーゼの新奇基質としてグルコシルセラミドの発見とその輸送メカニズム2017

    • 著者名/発表者名
      内藤朋樹
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 非アポトーシス細胞におけるリン脂質フリッパーゼATP11Cの制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      高津宏之
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] リン脂質フリッパーゼATP11Cのスプライシングバリアント間の機能的相違2017

    • 著者名/発表者名
      高山真裕
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Phorbol ester処理によるリン脂質フリッパーゼATP11Cの局在変化2017

    • 著者名/発表者名
      高山真裕
    • 学会等名
      生体運動合同班会議2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
  • [学会発表] メンブレントラフィックによるP4-ATPaseの活性調節機構2016

    • 著者名/発表者名
      申 惠媛
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Phospholipid flippase ATP10A, a member of type IV P-type ATPases, translocates phosphatidylcholine and is involved in plasma membrane dynamics2016

    • 著者名/発表者名
      内藤朋樹
    • 学会等名
      2016 ASCB (the American Society for Cell Biology) Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] リン脂質フリッパーゼATP11CのPKCによる制御機構2016

    • 著者名/発表者名
      高津宏之
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] P4-ATPaseによるリン脂質フリップが膜変形に与える影響2016

    • 著者名/発表者名
      高田直人
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] 8章Arfファミリーによるメンブレントラフィックの調節.Dojin BioScience Series 24メンブレントラフィック2016

    • 著者名/発表者名
      申惠媛、中山和久
    • 出版者
      化学同人
    • ISBN
      9784759817232
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] Flipping lipids for cell transport-tubules

    • URL

      https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-03/ku-flf032818.php

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] リン脂質の移動によって細胞膜が変形するメカニズムを解明

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180329_1.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 細胞膜の脂質輸送、セロトニンやヒスタミンの受容体で仕組みの一端を解明

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/171110_2.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2016-04-26   更新日: 2018-12-17  

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