ペプチド中分子の全合成からはじまる精密分子認識および抗菌活性の解析・制御

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 16H01130
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2016年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 合成化学 / 抗生物質 / ペプチド / 生物活性分子の設計 / 生理活性 / 中分子

研究実績の概要

現在、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する第一選択薬はバンコマイシンだが、近年バンコマイシン耐性SA (VRSA)の出現が確認され問題となっている。感染症拡大への抑止手段として、新たな作用機序を有する抗生物質の創出は非常に重要な課題である。ペプチド中分子ライソシンE (1)は、メナキノン(MK)選択的な膜破壊を起こし、抗菌活性・治癒活性を有する。本研究は、1を構造基盤として、抗MRSA・抗VRSAシーズとして有用な化合物の創出、および電子伝達系キノンを標的とした薬物シーズを創出することを目的とする。
本年度は、ライソシンEの全合成で得た知見を応用して、WAP-8294A2 (2)の全合成を達成した。Lysobacter sp.の培養上清から単離された2は、MRSAおよびVREに対して強力な抗菌活性を示す。そのため、2は薬剤耐性菌への新たな対抗手段として期待されるが、その作用機序は未解明であった。2は1と共通のアミノ酸残基を6個有し、疎水性アシル鎖、エステル、2つのカチオン性側鎖を持つ点でも共通するが、それらの位置と種類、環員数は異なる(1: 37員環、2: 40員環)。我々は2の作用機序解明と詳細な構造活性相関研究を指向し、2および第2残基にヒドロキシ基を持たない構造単純化体3の固相全合成を達成した。また、機能評価により、2および3がメナキノンを含む脂質二重膜を選択的に破壊し、抗菌活性を示すことを初めて明らかにし、メナキノンを認識可能な新規分子基盤を得た。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Unified Total Synthesis of Polyoxin J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Fujino, M. Nagatomo, A. Paudel, S. Panthee, H. Hamamoto, K. Sekimizu, and M. Inoue
  • 雑誌名: Angew. Chem., Int. Ed. 巻: 56 号: 39 ページ: 12027-12031
  • DOI: 10.1002/ange.201706671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase (2017)
  • 著者名/発表者名: D. K. Inaoka, M. Iida, S. Hashimoto, T. Tabuchi,T. Kuranaga, E. O. Balogun, T. Honma, A. Tanaka, S. Harada, T. Nara, K. Kita, M. Inoue
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 25 号: 4 ページ: 1465-1470
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Stereoisomers of Yaku’amide B. The Importance of Stereochemistry for Hydrophobicity and Cytotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Mutoh, Y. Sesoko, T. Kuranaga, H. Itoh, M. Inoue
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 14 号: 18 ページ: 4199-4204
  • DOI: 10.1039/c6ob00640j
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Derivatives of Lysocin E: Importance of Cationic, Hydrophobic, and Aromatic Moieties for Antibacterial Activity (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Kaji, M. Murai, H. Itoh, J. Yasukawa, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 22 号: 47 ページ: 16912-16919
  • DOI: 10.1002/chem.201604022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design (2016)
  • 著者名/発表者名: D. K. Inaoka, M. Iida, T. Tabuchi, T. Honma, N. Lee, S. Hashimoto, S. Matsuoka, T. Kuranaga, K. Sato, T. Shiba, K. Sakamoto, E. O. Balogun, S. Suzuki, T. Nara, J. R. Rocha, C. A. Montanari, A. Tanaka, M. Inoue, K. Kita, S. Harada
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 11 ページ: e0167078-e0167078
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167078
  • NAID: 120006987593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ペプチド系天然物中分子の合成・機能・活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県, 仙台市)
  • 年月日: 2017-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] ペプチド中分子の全合成・精密分子認識・抗菌活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第3回成果報告会
  • 発表場所: 早稲田大学(東京都, 新宿区)
  • 年月日: 2017-01-28
  • 招待講演
• [学会発表] 薬を創る化学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上将行
  • 学会等名: EMPプログラム, 東京大学
  • 発表場所: 東京大学(東京都, 文京区)
  • 年月日: 2017-01-20
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/