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オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略

公募研究

研究領域オートファジーの集学的研究:分子基盤から疾患まで
研究課題/領域番号 16H01190
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東北大学

研究代表者

田口 恵子  東北大学, 医学系研究科, 講師 (20466527)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワードNrf2 / オートファジー / がん / 肝臓 / 腫瘍
研究実績の概要

Nrf2は多くの下流遺伝子の発現を制御する転写因子である。Nrf2の活性はユビキチンリガーゼアダプター分子であるKeap1によって負に制御されている。Keap1に結合したNrf2は、ユビキチン化されてタンパク質分解を受ける。タンパク質分解機構のひとつとして、プロテアソームと並んでオートファジーが知られている。我々はこれまでに、Keap1タンパク質がオートファジーによって分解されることを明らかにしている。肝臓においてオートファジーの機能が破綻すると、本来分解されるべきp62タンパク質やユビキチン化タンパク質が異常蓄積する。p62はKeap1とNrf2の結合を妨げるため、オートファジーの機能が破綻した肝臓ではNrf2が活性化する。オートファジーの機能が破綻したマウス肝臓は、肝腫瘍を形成する。この肝腫瘍の形成には、オートファジーの破綻により活性化したNrf2が関与することを示した。Nrf2の活性は主にKeap1によって制御されているが、二次的なNrf2の制御系として、リン酸化されたNrf2がbTrCPによってユビキチン化を受けることが最近報告された。そこで、オートファジーの機能が破綻したマウスの肝臓において、Nrf2のリン酸化に関わるシグナルカスケードとしてAktのリン酸化を調べたところ、オートファジーの破綻によりAktのリン酸化が亢進していることが明らかとなった。よって、オートファジーの機能が破綻した際におこるNrf2の活性化メカニズムとして、p62タンパク質の蓄積に加えて、AktシグナルカスケードによるNrf2リン酸化の抑制によるNrf2タンパク質分解の抑制が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The KEAP1-NRF2 system in cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Taguchi K, Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 7 ページ: 85-85

    • DOI

      10.3389/fonc.2017.00085

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming2016

    • 著者名/発表者名
      Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
    • 雑誌名

      Nature Commun

      巻: 7 号: 1 ページ: 12030-12030

    • DOI

      10.1038/ncomms12030

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of a new model rat: Nrf2 knockout rats are sensitive to aflatoxin B1 toxicity.2016

    • 著者名/発表者名
      Taguchi K, Takaku M, Egner PA, Morita M, Kaneko T, Mashimo T, Kensler TW, Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Toxicol Sci

      巻: in press 号: 1 ページ: 40-52

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfw065

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Shinkai Y, Kimura T, Itagaki A, Yamamoto C, Taguchi K, Yamamoto M, Kumagai Y, Kaji T.
    • 雑誌名

      Toxicol Appl Pharmacol

      巻: 295 ページ: 37-46

    • DOI

      10.1016/j.taap.2016.01.020

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] The Nrf2 knockout rat as a toxicological tool2017

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Patricia A. Egner, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      56th Annual Meeting of Society of Toxicology
    • 発表場所
      Baltimore, Maryland, USA
    • 年月日
      2017-03-12
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Nrf2 activation-acquired Liver cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi
    • 学会等名
      Closed seminar at Profs. Bruce Freeman & Thomas Kensler’s laboratories in University of Pittsburgh
    • 発表場所
      ピッツバーグ・アメリカ
    • 年月日
      2017-03-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 毒性学におけるNrf2欠失ラットの貢献2017

    • 著者名/発表者名
      田口恵子、山本雅之
    • 学会等名
      第10回ラットリソースリサーチ研究会
    • 発表場所
      京都大学芝蘭会館稲盛ホール(京都)
    • 年月日
      2017-02-03
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] オートファジーとKeap1-Nrf2システム2017

    • 著者名/発表者名
      田口恵子
    • 学会等名
      第44回日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Nrf2 activation acquired in a transition from steatosis to liver cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Risa Ichinohe, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      2017 International Congress Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略2016

    • 著者名/発表者名
      田口恵子、鈴木隆史、山本雅之
    • 学会等名
      第10回オートファジー研究会
    • 発表場所
      NASPA ニューオータニ(越後湯沢)
    • 年月日
      2016-11-13
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] オートファジーの破綻による肝腫瘍とKeap1-Nrf2システム2016

    • 著者名/発表者名
      田口恵子、小松雅明、山本雅之
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター(仙台)
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Nrf2 is a critical factor for hepatocellular adenoma in impaired autophagy2016

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      41st NAITO Conference
    • 発表場所
      CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO(札幌)
    • 年月日
      2016-07-05
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Nrf2の恒常的活性化はヘム合成阻害剤による肝毒性を軽減する2016

    • 著者名/発表者名
      田口恵子、増井紗帆、山本雅之
    • 学会等名
      第43回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      ウィンクあいち(名古屋)
    • 年月日
      2016-06-29
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Nrf2 activation in liver cancer model mice2016

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      Closed seminar at Prof. Amedeo Columbano laboratory in University of Cagliari
    • 発表場所
      カリアリ・イタリア
    • 年月日
      2016-06-13
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 東北大学 大学院医学系研究科 医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書

URL: 

公開日: 2016-04-26   更新日: 2018-12-17  

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