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Mitophagyにおける直鎖状ユビキチン鎖の寄与

公募研究

研究領域オートファジーの集学的研究:分子基盤から疾患まで
研究課題/領域番号 16H01192
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪市立大学

研究代表者

徳永 文稔  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワード酵素 / タンパク質 / 細胞・ 組織 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 細胞・組織 / 免疫学 / 生理活性
研究実績の概要

本研究で我々は、「Mitophagyにおける直鎖状ユビキチン鎖の寄与の解明と疾患、創薬」として、選択的オートファジー受容体のoptineurin(OPTN)がUBANドメインを介して直鎖状ユビキチン鎖に選択的に結合し、その結合異常がNF-κBの持続的活性化を引き起こし、慢性神経炎症やアポトーシスの亢進によって筋萎縮性側索硬化症(ALS)発症に深く関与することを明らかにした(Nakazawa S. et al., Nat. Commun., 2016)。一方、OPTNはNDP52とともにミトコンドリア選択的オートファジー(mitophagy)に関与することが知られるが、炎症や細胞死への影響は不明である。そこで本研究で我々は、CRISPR/Cas9法を用いてOPTNとNDP52の単独及び二重欠損細胞を構築し、mitophagy、NF-κB活性化、アポトーシスへの影響を解析した。まず、OPTNやNDP52の欠損は既報の通りアンチマイシン・オリゴマイシン処理によって誘導されるmitophagyを抑制することを確認し、我々が同定したLUBAC活性阻害剤もmitophagy抑制に寄与することを見出した。また、NDP52の欠損細胞では、OPTN欠損細胞同様、炎症性サイトカインによるNF-κB活性化が亢進し、外因性アポトーシスも促進した。さらに、NDP52のC末端ZFドメインのユビキチン結合選択性を解析し、NDP52がジユビキチンではK27連結型に特異性を示すことを突き止め、このドメイン内の1アミノ酸置換(D439R)によってユビキチン結合能を喪失することを明らかにした。本研究からALSのみならず、mitophagyが深く関与するパーキンソン病など各種神経変性疾患とユビキチン鎖特異性、NF-κB活性経路による慢性炎症、神経変性に関係深いアポトーシスという細胞機能と疾患発症との密接なリンクが示された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書

研究成果

(29件)

すべて 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 学会発表 備考

  • [雑誌論文] In-frame VIn-frame Val216-Ser217 deletion of KIT in mild piebaldism causes aberrant secretion and SCF response.2018

    • 著者名/発表者名
      Hattori M, Ishikawa O, Oikawa D, Amano H, Yasuda M, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Terawaki S, Wakamatsu K, Tokunaga F, Shimizu A
    • 雑誌名

      J. Dermatol. Sci.

      巻: -

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanistic insight into the repigmentation of piebaldism: functional characterization of a mutant KIT in melanocyte regeneration.2018

    • 著者名/発表者名
      Hattori M, Oikawa D, Amano H, Yasuda M, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Terawaki S, Wakamatsu K, Tokunaga F, Ishikawa O, Shimizu A.
    • 雑誌名

      J. Dermatol.

      巻: -

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of rat monoclonal antibodies specific for DZIP3.2018

    • 著者名/発表者名
      Oikawa D, Shiota M, Tokunaga F, Wanibuchi H.
    • 雑誌名

      Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother.

      巻: -

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of pretibial dystrophic epidermolysis bullosa.2017

    • 著者名/発表者名
      Hattori M, Shimuzu A, Oikawa D, Kamei K, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Tokunaga F, and Ishikawa O.
    • 雑誌名

      Br J Dermatol.

      巻: 印刷中

    • DOI
      10.1111/bjd.15342
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Generalized verrucosis caused by various human papillomaviruses in a patient with GATA2 deficiency2017

    • 著者名/発表者名
      Kuriyama Yuko、Hattori Mai、Mitsui Takeki、Nakano Hajime、Oikawa Daisuke、Tokunaga Fuminori、Ishikawa Osamu、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      J. Dermatol.

      巻: -

    • DOI
      10.1111/1346-8138.14149
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex by generating lys63- and met1-linked hybrid polyubiquitin chains.2017

    • 著者名/発表者名
      Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H, Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, and Inoue J.
    • 雑誌名

      PLoS Pathog.

      巻: 13 号: 12

    • DOI
      10.1371/journal.ppat.1006162
    • NAID
      120005980879
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4-or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice2017

    • 著者名/発表者名
      Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, and Sakoda H.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 18 ページ: 326-326

    • DOI
      10.3390/ijms18020326
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Decreased linear ubiquitination of NEMO and FADD on apoptosis with caspase-mediated cleavage of HOIP.2017

    • 著者名/発表者名
      Goto E and Tokunaga F.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 485 ページ: 152-159

    • DOI
      10.1016/j.bbrc.2017.02.040
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis2016

    • 著者名/発表者名
      Nakazawa S, Oikawa D, Ishii R, Ayaki T, Takahashi H, Takeda H, Ishitani R, Kamei K, Takeyoshi I, Kawakami H, Iwai K, Hatada I, Sawasaki T, Ito H, Nureki O, and Tokunaga F.
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 7 ページ: 12547-12547

    • DOI
      10.1038/ncomms12547
    • NAID
      120006323739
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Structural and Functional Analysis of DDX41: a bispecific immune receptor for DNA and cyclic dinucleotide.2016

    • 著者名/発表者名
      Omura H, Oikawa D, Nakane T, Kato M, Ishii R, Ishitani R, Tokunaga F, and Nureki O.
    • 雑誌名

      Scientific Reports.

      巻: 6 ページ: 34756-34756

    • DOI
      10.1038/srep34756
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Characterization of a novel LUBAC inhibitor, HOIPIN-12018

    • 著者名/発表者名
      Oikawa D, Hanada K, Terawaki S, Sakamoto S, Tokunaga F
    • 学会等名
      Keystone Symposia-ubiquitin signaling
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際共著/国際学会である / 招待講演
  • [学会発表] マイトファジー受容体のユビキチン結合性はNF-κBと細胞死制御に関与する2017

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、徳永文稔
    • 学会等名
      第64回日本生化学会 近畿支部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] NDP52のユビキチン結合性はNF-κBと細胞死制御に関与する2017

    • 著者名/発表者名
      葛谷早喜子、及川大輔、徳永文稔
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素(LUBAC)に対する新規阻害剤の細胞・生化学機構と疾患治療への応用2017

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、葛谷早喜子、花田和希、寺脇正剛、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] LUBAC活性を制御する新規RING型ユビキチンリガーゼの機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      阿部貴則、後藤栄治、及川大輔、高橋宏隆、堀居拓郎、寺脇正剛、畑田出穂、澤崎達也、徳永文稔
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] JurkatヒトT細胞株におけるLUBACの機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      後藤栄治、徳永文稔
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] NF-κB活性制御に関わる新規OTU型脱ユビキチン化酵素の同定2017

    • 著者名/発表者名
      後藤栄治、阿部貴則、徳永文稔
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] コムギ無細胞人プレテインアレイを基盤とした新規直鎖状ユビキチン結合タンパク質の探索と機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      長尾和哉、中島達朗、高橋宏隆、徳永文稔、澤崎達也
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 85種類のヒト脱ユビキチン化酵素(DUB)の完全超組換えタンパク質を用いたポリユビキチン鎖特異性決定とDUB阻害評価系の構築2017

    • 著者名/発表者名
      桑田翔平、山中総士、岡田健吾、後藤栄治、徳永文稔、高橋宏隆、澤崎達也
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] コムギ無細胞タンパク質アレイ解析によって見出された、NEMO結合性新規DUBのNF-κB制御機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      高橋宏隆, 桑田翔平, 後藤栄治, 徳永文稔, 澤崎達也
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-12-02
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] コムギ無細胞ヒト20,000種プロテインアレイを基盤とした直鎖状ポリユビキチン鎖結合タンパク質の探索2016

    • 著者名/発表者名
      中島達朗, 高橋宏隆, 徳永文稔, 澤崎達也
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-12-01
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] コムギ無細胞系を基盤としたヒトの脱ユビキチン化酵素(DUB)プロテインアレイを用いたポリユビキチン基質特異性解析2016

    • 著者名/発表者名
      桑田翔平,岡田健吾, 高橋宏隆, 後藤栄治, 徳永文稔, 澤崎達也
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-12-01
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Optineurinの直鎖状ユビキチン鎖結合性と筋萎縮性側索硬化症2016

    • 著者名/発表者名
      徳永文稔
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)における直鎖状ユビキチン鎖の寄与2016

    • 著者名/発表者名
      徳永文稔
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-09-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖による炎症・免疫シグナル制御とその破綻による疾患2016

    • 著者名/発表者名
      徳永文稔
    • 学会等名
      第67回日本電気泳動学会総会
    • 発表場所
      釧路市観光国際交流センター(北海道釧路市)
    • 年月日
      2016-08-27
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考]

    • URL
      http://osaka-cu-1seika.umin.jp/
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考]

    • URL
      http://www.med.osaka-cu.ac.jp/departments/bunshi-pathobiochemistry.shtml
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科分子病態学

    • URL
      http://osaka-cu-1seika.umin.jp/
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科

    • URL
      http://www.med.osaka-cu.ac.jp/departments/bunshi-pathobiochemistry.shtml
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-04-26   更新日: 2018-12-17  

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