白血病幹細胞の維持におけるオートファジーの機能的役割の解明

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 16H01196
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 白血病幹細胞 / gene expression profile / signaling pathway / mTOR / 急性骨髄性白血病 / オートファジー / cytokine

研究実績の概要

前年度に白血病モデルマウスを用いてAtg5もしくはAtg7のノックアウトによるオートファジー活性の低下が白血病幹細胞を特異的に減少させることを見出していたため、今年度はオートファジーが白血病幹細胞維持において果たす分子学的な役割について検証を行った。MLL白血病モデルマウスの白血病幹細胞における遺伝子発現解析を行ったところ、Becn1やMap1lc3b、Dram1、Pik3c3といったオートファジー関連遺伝子の発現が非白血病幹細胞分画に比較して白血病幹細胞で亢進しており、またAkt/mTOR経路の主要な抑制因子であるPtenの発現量が上昇していたことから、白血病幹細胞においてオートファジー機構が活性化している可能性が示唆された。実際に、パブリックデータを用いた解析で、マウスMLL白血病幹細胞でmTOR経路が抑制されていることが明らかとなり、タンパク質解析においても白血病幹細胞においてPtenの発現亢進とともに、リン酸化Aktおよびリン酸化mTORの低下が認められ、白血病幹細胞分画においてAkt/mTOR経路の抑制がオートファジーの活性化をもたらしていると考えられた。そこでmTOR阻害薬であるラパマイシンをMLL白血病マウスにin vivoで投与し、オートファジーの活性化を誘導したところ、白血病幹細胞分画の割合が増加し、高いオートファジー活性が白血病幹細胞の維持に重要であることが示唆された。以上の結果からPten/Akt/mTOR経路を介したオートファジー機構の制御が白血病幹細胞に対する治療標的になりうると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] ADAM8 Is an Antigen of Tyrosine Kinase Inhibitor-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Cells Identified by Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Masashi、Koya Junji、Arai Shunya、Yamazaki Sho、Honda Akira、Kataoka Keisuke、Yoshimi Akihide、Taoka Kazuki、Kumano Keiki、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 3 ページ: 1115-1130
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.01.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin Enhances Quiescence Exit of Murine Hematopoietic Stem Cells and Hematopoietic Recovery Through mTORC1 Potentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Masamoto Yosuke、Arai Shunya、Sato Tomohiko、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Kadowaki Takashi、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 35 号: 7 ページ: 1835-1848
  • DOI: 10.1002/stem.2640
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Oritani K, Kanakura Y, Tomita A, Kiyoi H, Kobune M, Kato J, Kawabata H, Shindo M, Torimoto Y, Yonemura Y, Tohyama K, et al
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 92 号: 12 ページ: 1324-1332
  • DOI: 10.1002/ajh.24905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoprotective autophagy maintains leukemia-initiating cells in murine myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Y, Koya J, Nakazaki K, Kataoka K, Tsuruta-Kishino T, Morita K, Sato T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 号: 12 ページ: 1614-24
  • DOI: 10.1182/blood-2015-12-684696
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Modeling ASXL1 Mutation Revealed Myelodysplasia Caused By Derepression of p16Ink4a through Aberrant PRC1-Mediated Histone Modification (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Uni, Yosuke Masamoto, Tomohiko sato, Shunya Arai, and Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting and exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Acquired gene mutation of MAP4K2 identified from myelodysplastic syndrome patients confers azacitidine resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayato Tsukamoto, Yosuke Masamoto, Koichiro Doi, Shunya Arai, Shinichi Morishita, and Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting and exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Human Germline HLTF E259K Mutation Identified in Familial MDS Patients Accumulates DNA Damage through Impaired PCNA Polyubiquitination (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Takaoka, Masahiro Kawazu, Junji Koya, Akihide Yoshimi, Yosuke Masamoto, Hiroaki Maki, Takashi Toya, Takashi Kobayashi, Yasuhito Nannya, Shunya Arai, Hironori Ueno, Kenshi Suzuki, Hironori Harada, Atsushi Manabe, Yasuhide Hayashi, Hiroyuki Mano, and Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting and exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ASXL1 mutation induces MDS with derepression of p16Ink4a via aberrant histone modification by PRC1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Uni, Yosuke Masamoto, Tomohiko Sato, Shunya Arai, and Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 家族性MDSにおけるHLTF変異によりPCNAのポリユビキチン化が損なわれDNA損傷が蓄積する (2017)
  • 著者名/発表者名: 高岡賢輔、河津正人、古屋淳史、吉見昭秀、牧宏彰、遠矢嵩、小林隆、南谷泰仁、荒井俊也、上野博則、鈴木憲史、原田浩徳、真部淳、林泰秀、間野博行、黒川峰夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 白血病関連遺伝子産物BAALCの結合蛋白質Drebrin1の同定及び解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧宏彰、吉見昭秀、嶋田崇史、荒井俊也、森田剣、上久保靖彦、池川雅哉、黒川峰夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Identification and functional analysis of Drebrin1, a binding protein of leukemia associated gene product BAALC (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧宏彰、吉見昭秀、嶋田崇史、荒井俊也、森田剣、上久保靖彦、池川雅哉、黒川峰夫
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ASXL1変異はPRC1による異常なヒストン修飾制御に伴うp16Ink4aの脱抑制を介してMDSを起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇仁暢大、正本庸介、佐藤智彦、荒井俊也、黒川峰夫
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 骨髄異形成症候群患者においてMAP4K2遺伝子変異の獲得はアザシチジン治療抵抗性をもたらす (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚本彩人、正本庸介、土井晃一郎、荒井俊也、森下真一、黒川峰夫
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 家族性骨髄異形成症候群から得られたHLTF変異によりPCNAのポリユビキチン化が損なわれDNA損傷が蓄積する (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙岡賢輔、河津正人、古屋淳史、吉見昭秀、牧宏彰、遠矢嵩、南谷泰仁、荒井俊也、上野博則、原田浩徳、林泰秀、間野博行、黒川峰夫
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 疾患由来人工多能性幹細胞を用いたチロシンキナーゼ耐性慢性骨髄性白血病細胞の表面抗原ADAM8 (CD156)の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮内将、黒川峰夫
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [備考] 東京大学医学部附属病院 血液・腫瘍内科
  • URL: http://www.u-tokyo-hemat.com/