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平滑筋オートファジー不全に基づく血管不全病態の解明

公募研究

研究領域オートファジーの集学的研究:分子基盤から疾患まで
研究課題/領域番号 16H01205
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関順天堂大学

研究代表者

綿田 裕孝  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60343480)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワード動脈硬化 / 細胞老化 / オートファジー / 平滑筋細胞 / 大動脈瘤 / 細胞死
研究実績の概要

① 血管平滑筋細胞のオートファジー機能不全による細胞死増加の機序の解明:我々はこれまで平滑筋特異的Atg7欠損マウスを作成し、そのマウスと動脈硬化のモデルマウスであるApoE欠損マウスとを交配することにより、平滑筋特異的ATG7欠損・ApoE欠損マウス(以下ATG7ApoEKO)を作製し、動脈硬化の進展過程における血管平滑筋細胞のオートファジーの役割を検討してきた。この結果、ATG7ApoEKO由来の平滑筋細胞では、細胞死が増加すること、動脈硬化層の拡大とともに、動脈瘤の形成、動脈解離が認められ、死亡率が増加することを明らかとしてきた。
この分子機序を解明する目的で培養ATG7欠損平滑筋細胞に7ケトコレステロールを添加し、オートファジー不全状態と高コレステロール状態の共存モデルを作製した。その結果、Apoptosisの亢進、細胞老化の亢進とそれに伴うSASP(senescence-associated secretory phenotype)の出現により、MCP-1の発現亢進が認められることが明らかとなった。事実、高脂肪食負荷のATG7ApoEKOの動脈硬化巣では平滑筋細胞におけるMCP-1の発現亢進とそこに集積するマクロファージでのMMP9の発現亢進と弾性繊維の断裂が認められたため、これらの分子機序が本マウスの動脈硬化進展に大きく関与しているものと類推された。


② 血管平滑筋細胞のオートファジー機能不全によるプラーク脆弱化の評価:高脂肪食負荷ATG7ApoEKOでは動脈硬化層の進展が認められた。そこで、この動脈硬化巣のプラークの脆弱性を検討する目的で頸動脈の結紮モデルを作製し、プラーク破裂の評価を行った。その結果、本マウスの頸動脈のプラークはコントロールマウスのそれよりも有意に破裂しやすいことが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Defective autophagy in vascular smooth muscle cells enhances cell death and atherosclerosis2018

    • 著者名/発表者名
      Osonoi Y., Mita T., Azuma K., Nakajima K., Masuyama A., Goto H., Nishida Y., Miyatsuka T., Fujitani Y., Koike M., Mitsumata M., Watada H.
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Defect of autophagy in vascular smooth muscle cells enhances cell death and atherosclerosis2017

    • 著者名/発表者名
      Osonoi Y., Mita T., Azuma K., Nakajima K., Masuyama A., Nishida Y., Miyatsuka T., Fujitani Y., Koike M., Mitsumata M., Watada H.
    • 学会等名
      The 8th International Symposium on Autophagy
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2016-04-26   更新日: 2018-12-17  

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