H3K9脱メチル化エピゲノムによる生殖細胞の機能制御

• 研究領域: 生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御
• 研究課題/領域番号: 16H01218
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 立花 誠 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 生殖細胞 / ヒストン / 脱メチル化 / 生殖エピゲノム

研究実績の概要

ヒストンH3の9番目のリジン残基（H3K9)のメチル化は、遺伝子発現の抑制状態に強く相関しているエピジェネティックマークである。H3K9のメチル化は、個体発生や細胞分化の過程でダイナミックに変動していることが明らかになりつつある。
本研究の目的は、H3K9の脱メチル化による時間・空間的なH3K9メチル化エピゲノムの再編が生殖細胞の分化に果たす役割を明らかにすることである。私たちは、H3K9脱メチル化酵素であるJmjd1aとJmjd1bを生殖細胞特異的に欠損させたマウスを樹立し、その表現型解析を行なった。Jmjd1a単独欠損マウスでは、精子形成過程の後期、すなわち半数体の生殖細胞の分化不全が観察された。Jmjd1bの単独欠損マウスでは顕著な表現型は観察されなかった。これらに対し、Jmjd1aとJmjd1bの双方を欠損させたマウスでは、生殖細胞の分化の表現型がJmjd1a単独欠損のときよりも重篤化していることが明らかになった。すなわち、出生後2週齢の思春期のマウスの精巣には、生殖細胞が全く存在していなかった。免疫染色の結果から、当該マウスでは雄性生殖細胞の幹細胞が完全に枯渇しており、生殖細胞の維持ができていないことが分かった。遺伝子発現解析を行なった結果、様々な未分化精原細胞のマーカー遺伝子の発現が有意に減少していた。また、減数分裂への移行も阻害されていることが分かった。Jmjd1a/Jmjd1b欠損生殖細胞の分化について、様々な抗体を用いて詳細に検討した結果、未分化精原細胞から分化型精原細胞へと移行する段階で細胞死が誘導されていることがわかった。このことが原因で減数分裂へ移行している細胞が観察されないことが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Kansas Medical Center(米国)
• [雑誌論文] Impact of histone demethylase KDM3A-dependent AP-1 transactivity on hepatotumorigenesis induced by PI3K activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka T, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Nakagawa H, Fujiwara H, Takahashi R, Miyabayashi K, Asaoka Y, Tanaka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Kato M, Sakai J, Tachibana M, Aburatani H, Shinkai Y, *Koike K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 45 ページ: 6262-6271
  • DOI: 10.1038/onc.2017.222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of G9a in cell proliferation and differentiation during tooth development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taichi Kamiunten, Hisashi Ideno, Akemi Shimada, Yoshinori Arai, Tatsuo Terashima, Yasuhiro Tomooka, Yoshii Nakamura, Kazuhisa Nakashima, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Makoto Takchibana, Akira Nifuji
  • 雑誌名: Experimental ell Research 巻: 357 号: 2 ページ: 202-210
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A HIF-KDM3A-MMP12 regulatory circuit ensures trophoblast plasticity and placental adaptations to hypoxia (2016)
  • 著者名/発表者名: Chakraborty D, Cui W, Rosario GX, Scott RL, Dhakal P, Renaud SJ, Tachibana M, Rumi MAK, Mason CW, Krieg A, *Soares MJ
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113 号: 46
  • DOI: 10.1073/pnas.1612626113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PRDM14 drives OCT-3/4 recruitment via active demethylation in the transition from primed to naive pluripotency (2016)
  • 著者名/発表者名: Okashita N, Suwa Y, Nishimura O, Sakashita N, Kadota, Nagamatsu G, Kawaguchi M, Kashida H, Nakajima A, Tachibana M, *Seki Y
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 7 号: 6 ページ: 1072-1086
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.10.007
  • NAID: 120007037462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pericentric H3K9me3 formation by HP1 interaction-defective histone methyltransferase Suv39h1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu D, Kimura H, Kuboshita K, Tachibana M, *Shinkai Y
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 巻: 41 ページ: 145-152
  • NAID: 130005179827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics of Sex Determination in Mammals Tachibana M. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M.
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 15 号: 2 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1007/s12522-015-0223-7
  • 査読あり
• [学会発表] エピジェネティック制御によるほ乳類のオス化の仕組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: New Insights of Molecular Genetics on Growth Disorders
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所(東京都港区)
  • 招待講演
• [学会発表] Role of H3K9 methylation and demethylation enzymes in mouse development (2017)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki and Makoto Tachibana
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network, Frontiers in Biomedical Sciences
  • 発表場所: 徳島大学藤井節郎記念研究センター（徳島県・徳島市）
  • 国際学会
• [学会発表] H3K9メチル化の動的変動によるほ乳類の発生・分化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会シンポジウム「発生・老化・疾患をつかさどるクロマチンイベント」
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] マウス性決定のエピジェネティックな制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本遺伝学会第88回大会シンポジウム「エピジェネティクスの広がり」
  • 発表場所: 日本大学国際関係学部（静岡県・三島市）
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of germ cell development by histone demethylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki and Makoto Tachibana
  • 学会等名: 第1回次世代生命科学の研究会
  • 発表場所: 徳島大学藤井節郎記念研究センター（徳島県・徳島市）
• [学会発表] H3K9脱メチル化酵素Jmjd1aとJmjd1bによる雄性生殖細胞の発生制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒木 俊介, 立花 誠
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
• [図書] エピジェネティクス実験スタンダード (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所エピゲノム動態学分野
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所 エピゲノム動態学分野 ホームページ
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/