記憶ダイナミズムをもらたす局所回路形成メカニズムの解析

• 研究領域: 多様性から明らかにする記憶ダイナミズムの共通原理
• 研究課題/領域番号: 16H01275
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 八木 健 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (10241241)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: クラスター型プロトカドヘリン / 記憶 / 短期記憶 / マウス / 神経細胞 / 脳 / 細胞系譜 / 神経回路 / 遺伝子 / エピゲノム / 遺伝子発現 / Setdb1 / セルアセンブリ / セロトニン / プロトカドヘリン / ニューロン

研究実績の概要

記憶ダイナミズムは、脳における神経細胞の集団的活動によりもたらされている。この集団的活動の基盤には、個々の神経細胞がつくる複雑なネットワークの性質が関与することが示唆されている。本研究では、神経細胞で異なる組み合わせ発現をするクラスター型プロトカドヘリン（cPcdh）遺伝子群に注目し、神経回路の構築と機能形成メカニズムの解析を行った。本研究では、対立遺伝子間でのCre/loxP組み換えを利用してcPcdh遺伝子クラスターを様々な組み合わせで欠損させたマウスを作製した。全てのcPcdh遺伝子欠損マウスでは、脳幹網様体や脊髄の介在ニューロンの神経細胞死、機能的神経回路異常、海馬神経細胞での自発的神経活動パターンを解析する。また、cPcdh遺伝子欠損マウスからiPS細胞を樹立して、神経回路形成とcPcdhとの関わりを解析するとともに、cPcdhのランダムな組み合わせ発現によるネットワークモデル（Gene Matched Networkモデル）を検証した。
本研究では野生型キメラマウスを用いて、バレル皮質4層の星状細胞間から同時ホールセル記録を行い、細胞系譜の異なる神経細胞間に比べて同じ細胞系譜の神経細胞間には高い確率で双方向性結合が形成されていることを初めて見出した。この細胞系譜依存的な特異的双方向性結合は、発達前期のシナプス結合の増加と発達後期の一方向性結合の減少を伴って形成されることも明らかにした。この細胞系譜依存的な特異的双方向性結合にcPcdhが関与するかどうかを検証するために、cPcdh-KOキメラマウスを用いて同様の解析を行った結果、野生型キメラマウスとは大きく異なる発達過程と結合様式を示したことから、大脳皮質における細胞系譜依存的な特異的シナプス結合にcPcdhが関与することが初めて示された。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/New York Medical College/University of California(米国)
• [雑誌論文] Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect in iPSC-derived cortical interneurons from patients with schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shao Z. et al. (Hirayama T.含め、著者20名以上)
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 巻: 22(2) 号: 2 ページ: 229-242
  • DOI: 10.1038/s41593-018-0313-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular diversity of clustered protocadherin-α required for sensory integration and short-term memory in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi T, Yoshitake K, Kamatani D, Watanabe K, Tsukano H, Hishida R, Takahashi K, Takahashi S, Horii A, Yagi T, Shibuki K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 9616-9616
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28034-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clustered protocadherins are required for building functional neural circuits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Kobayashi H, Kumagai M, Nishimaru H, Tarusawa E, Kanda H, Kaneko R, Sanbo M, Yoshimura Y, Hirabayashi M, Hirabayashi T, Yagi T
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci 巻: 印刷中 ページ: 114-114
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Slow-Myofiber Commitment by Semaphorin 3A Secreted from Myogenic Stem Cell (2017)
  • 著者名/発表者名: R Tatsumi,T Suzuki, Mai-Khoi Q. Do, Y Ohya, JE. Anderson, A Shibata, M Kawaguchi, S Ohya, H Ohtsubo, W Mizunoya, S Sawano, Y Komiya, R Ichitsubo, K Ojima, S Nishimatsu, T Nohno, Y Ohsawa, Y Sunada, M Nakamura, M Furuse, Y Ikeuchi, T Nishimura, T Yagi, and R E. Allen
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 35 号: 7 ページ: 1815-1834
  • DOI: 10.1002/stem.2639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of clustered protocadherin genes in individual neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Yagi T.
  • 雑誌名: Seminars in Cell and Development Biology 巻: 69 ページ: 122-130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein Tyrosine Phosphatase δ mediates the Sema3A-induced cortical basal dendritic arborization through the activation of Fyn tyrosine kinase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Okada T, Shishikura M, Uetani N, Taniguchi M, Yagi T, Iwakura Y, Ohshima T, Goshima Y, Strittmatter S.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 37 ページ: 7125-7139
  • 査読あり
• [雑誌論文] The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron- specific topological chromatin domain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Loh YE, Rajarajan P, Hirayama T, Liao W, Kassim BS, Javidfar B, Hartley BJ, Kleofas L, Park RB, Labonte B, Ho SM, Chandrasekaran S, Do C, Ramirez BR, Peter CJ, C W JT, Safaie BM, Morishita H, Roussos P, Nestler EJ, Schaefer A, Tycko B, Brennand KJ, Yagi T, Shen L, Akbarian S.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 号: 8 ページ: 1239-1250
  • DOI: 10.1038/ng.3906
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome Stability by DNA polymerase β in Neural Progenitors Contributes to Neuronal Differentiation in Cortical Development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onishi K, Uyeda A, Shida M, Hirayama T, Yagi T, Yamamoto N, and Sugo N.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscince 巻: 37 ページ: 8444-8458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocadherin-αC2 is required for diffuse projections of serotonergic axons (2017)
  • 著者名/発表者名: Katori Shota、Noguchi-Katori Yukiko、Okayama Atsushi、Kawamura Yoshimi、Luo Wenshu、Sakimura Kenji、Hirabayashi Takahiro、Iwasato Takuji、Yagi Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15908-15908
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16120-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of clustered protocadherin gamma for the specific synaptic connections between excitatory and parvalbumin-positive inhibitory neurons in the mouse visual cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: 河村菜々実、足澤悦子、吉村由美子、八木健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Patch-seq method by single-cell sequencing of cortical neurons reveals the relationship between the expression patterns of clustered protocadherins and the cell-lineage dependent neuronal connections (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田風子、足澤悦子、梅田茉奈、林哲太郎、三宝誠、平林真澄、二階堂愛、八木健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Localization of clustered protocadherin-γ proteins in the hippocampal neurons during synaptogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川沙紀、足澤悦子、星野七海、小林裕明、八木健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] クラスター型プロトカドヘリンγは抑制性神経細胞の生存に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 李奈、平山 晃斉、足澤 悦子、河村 菜々実、熊谷 牧子、有賀 理瑛、吉武 講平、吉村 由美子、澁木 克栄、八木 健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Clustered protocadherins regulated high reciprocal connectivity between clonal cortical neurons are selectively modified by short sensory deprivation in mouse barrel cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Tarusawa E, Sanbo M, Hirabayashi M, Yoshimura Y, Yagi T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clustered protocadherins regulate complex neural networks (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi T
  • 学会等名: 第８回 新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The role of DNA polymerase β in postnatal cortical neuron development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uyeda A, Sugo N, Ohnishi K, jeonghyun Lyu, Hirayama T, Yagi T, Yamamoto N
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Complexity of sound stimuli required for sound-shape associative responses in the mouse auditory cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogi M, Yamagishi T, Tsukano H, Nishio N, Hishida R，Horii A, Yagi T, Shibuki K.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Optical imaging of temporal cortical areas involved in audiovisual integration in awake mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishio N, Ogi M, Yamagishi T, Tsukano H, Hishida R, Yagi T, Shibuki K.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Analysis of prediction error responses in the posterior parietal cortex of awake mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake K, Tsukano H, Hishida R, Yagi T, Shibuki K
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [備考] 大阪大学 生命機能研究科 心生物学研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yagi/index.htm