ヒストンH2AXの交換反応を介した損傷クロマチンダイナミクス

• 研究領域: 動的クロマチン構造と機能
• 研究課題/領域番号: 16H01307
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 井倉 毅 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (70335686)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: ヒストンH2AX / クロマチンダイナミクス / TIP60 / ヒストンシャペロン

研究実績の概要

我々は、TIP60ヒストンアセチル化酵素複合体が、ヒストンH2AのバリアントであるH2AXをアセチル化し、DNA損傷部位でH2AXの交換反応を促進することを見出している。しかしながらこの交換反応が、損傷領域のクロマチン構造にどのように影響し、またDNA損傷応答を制御するのかについては未だ不明な点が多い。本研究課題において、TIP60と連携して働くクロマチン構造変換因子を同定し、その連携機構の詳細を明らかにする。そしてH2AXの交換反応が、DNA損傷部位での高次レベルでのクロマチンのopeningに関与することを実証し、その分子メカニズムと意義を探ることを目的とする。これまでにG1/S期にのみGFP-H2AXが、損傷領域に集積することをUVマイクロ照射法(405nm)で確認し、この集積が、TIP60によるH2AXのアセチル化に依存していることを示した。さらにH2AXの交換反応に関わるクロマチンリモデリング因子FACTと新たにヒストンシャペロンを同定し、TIP60によるH2AXのアセチル化がFACTとH2AXとの解離を促すことが、H2AXを損傷領域のクロマチンにdepositするために必要であることをバイオレイヤー干渉法により明らかにした。さらにこのH2AXの交換反応の促進が、結果としてTIP60の損傷領域への集積を促し、損傷クロマチン領域のヒストンのアセチル化が促進され、損傷部位のクロマチン構造が弛緩することを明らかにした。また細胞内でTIP60によるH2AXのアセチル化を阻害すると、S期でのBRCA1のDNA損傷部位への誘導が阻害されることを見出した。これらの結果からTIP60によるH2AXのアセチル化は、クロマチンリモデリング因子FACTと連携してH2AXの交換反応を促し、相同組換え修復を促進することが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] SUMO modification system facilitates the exchange of histone variant H2A.Z-2 at DNA damage sites (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuto Atsuhiko、Ikura Masae、Ikura Tsuyoshi、Sun Jiying、Horikoshi Yasunori、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Kusakabe Masayuki、Harata Masahiko、Horikoshi Naoki、Kurumizaka Hitoshi、Kiuchi Yoshiaki、Tashiro Satoshi
  • 雑誌名: Nucleus 巻: 9 号: 1 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1080/19491034.2017.1395543
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CDK-PLK1 axis targets the DNA damage checkpoint sensor protein RAD9 to promote cell proliferation and tolerance to genotoxic stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakida Takeshi、Ikura Masae、Kuriya Kenji、Ito Shinji、Shiroiwa Yoshiharu、Habu Toshiyuki、Kawamoto Takuo、Okumura Katsuzumi、Ikura Tsuyoshi、Furuya Kanji
  • 雑誌名: eLife 巻: 6 ページ: 1-26
  • DOI: 10.7554/elife.29953
  • NAID: 120006370731
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エピジェネティック代謝物の地産地消 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦、井倉 毅
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 72 ページ: 685-692
• [雑誌論文] Xeroderma pigmentosum group C protein interacts with histones: regulation by acetylated states of histone H3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakumu E
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 3 号: 3 ページ: 310-327
  • DOI: 10.1111/gtc.12479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone H4 lysine 20 acetylation is associated with gene repression in human cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaimori, J. Y., Maehara, K., Hayashi-Takanaka, Y., Harada, A., Fukuda, M., Yamamoto, S., Ichimaru, N., Umehara, T., Yokoyama, S., Matsuda, R., Ikura, T., Nagao, K., Obuse, C., Nozaki, N., Takahara, S., Takao, T., Ohkawa, Y., Kimura, H., and Isaka, Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 24318-24318
  • DOI: 10.1038/srep24318
  • NAID: 120005770760
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone H2A T120 Phosphorylation Promotes Oncogenic Transformation via Upregulation of Cyclin D1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aihara H
  • 雑誌名: Mol. Cell. 巻: 64 号: 1 ページ: 176-188
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2016.09.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Telomeric ssDNA-binding proteins of CST Complex are associated with Nucleotide Excision Repair (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Hara,Yusuke Shima,Yuzo Watanabe,Masae Ikura,Tsuyoshi Ikura,and Fuyuki ishikawa
  • 学会等名: 16th International Student Seminar,Kyoto University
• [学会発表] ヒストンH2AXの交換反応を介した損傷クロマチンダイナミクス (2017)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅、古谷寛治、田代聡、井倉正枝
  • 学会等名: 新学術領域「クロマチン動構造」第５回班会議
• [学会発表] ゲノム損傷ストレスにおけるTIP60ヒストンアセチル化酵素とポリADP-リボシル化酵素PARP-1の連携機構の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井倉 正枝、福戸 敦彦、古谷 寛治、井倉 毅
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [学会発表] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障するCDK-PLK1経路によるDNA損傷シグナリングの調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷 寛治、井倉 正枝、井倉 毅
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [学会発表] INO80 chromatin remodeling complex prevents 11q23 chromosomal translocations (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiying SUN, Masahiko HARATA, Aiko KINOMURA, Tsuyoshi IKURA, Satoshi TASHIRO
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [学会発表] CDK-PLK1 axis targets DNA checkpoint sensor protein RAD9,Promoting tolerance to genotoxic stress and cell proliferation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanji FURUYA, Masae IKURA, Tsuyoshi IKURA
  • 学会等名: 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • 国際学会
• [学会発表] CST complex, telomeric ssDNA-binding proteins,is associated with Nucleotide Excision Repair in whole genome (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko HARA, Yusuke SHIMA, Yuzo WATANABE, Masae IKURA, Tsuyoshi IKURA, Fuyuki ISHIKAWA
  • 学会等名: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • 国際学会
• [学会発表] ATM regulates phosphorylation of ARP8 to repress the loading of INO80 and RAD51 to chromosome translocation breakpoint hotspots (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiying SUN, Masahiko HARATA, Tsuyoshi IKURA, Roland KANAAR, Satoshi TASHIRO
  • 学会等名: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムストレス応答における機能的蛋白質複合体フラクチュエーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅、白木 琢磨、古谷 寛治、井倉 正枝
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [学会発表] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障する CDK-PLK1経路による DNA損傷シグナリングの調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷 寛治、井倉 正枝、井倉 毅
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [学会発表] 11q23染色体転座形成における INO80クロマチン転換複合体の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 孫 継英、原田 昌彦、木野村 愛子、井倉 毅、田代 聡
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [学会発表] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障する CDK-PLK1 経路による DNA 損傷シグナリングの調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷寛治、井倉正枝、井倉毅
  • 学会等名: 第35回 染色体ワークショップ・第16回 核ダイナミクス研究会 合同開催
• [学会発表] タンパク質複合体解析の現状と今後への挑戦 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 岡崎フラグメント50周年シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2016-12-21
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムストレス応答の多様性を数理的アプローチで理解する (2016)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] リンカーヒストンH1を含むクロマチンでの相同組換え反応 (2016)
  • 著者名/発表者名: 町田晋一
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] RAD51による相同組換え修復の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀越保則
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] DNAチェックポイント因子Rad9の機能制御を担うCdk-Plk1依存的機構の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 郡司 未佳
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] がん細胞で高頻度におこるヒストンH2B点変異体はヌクレオソーム構造および細胞増殖に影響を与える (2016)
  • 著者名/発表者名: 野田真美子
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Molecular mechanism of etoposide induced 11q23 chromosome translocations. (2016)
  • 著者名/発表者名: 孫 継英
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] がん研究入門コース1「がん研究におけるクロマチン生物学」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷応答におけるヒストンH2AX複合体モジュールのダイナミクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Molecular mechanism of etoposide induced 11q23 chromosome translocations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiying Sun
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] クロマチンの動的変化に着目したゲノム損傷応答の多様性の理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 日本環境変異原学会・変異機構研究会・第29回夏の学校
  • 発表場所: 京都府京北町
  • 年月日: 2016-09-10
  • 招待講演
• [図書] 京大発！ フロンティア生命科学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 京都大学大学院生命科学研究科
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: 講談社
  • ISBN: 9784065038017