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放射状グリア突起内CDC42EP4セプチン複合体の生理機能と凝集体残留機構の解析

公募研究

研究領域グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
研究課題/領域番号 16H01334
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

木下 専  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (30273460)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2017年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2016年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
キーワードグルタミン酸クリアランス / バーグマングリア / CDC42EP4 / セプチン / グルタミン酸トランスポーター / 非筋型ミオシン / バーグマングリア細胞 / アストロサイト / 細胞骨格 / トランスポーター / セプチン細胞骨格 / Bergmannグリア / tripartiteシナプス / GLAST / 重合性GTPase / 免疫電顕 / 3D再構築 / 小脳 / 凝集体
研究実績の概要

小脳バーグマングリア選択的に発現するCDC42EP4に着目して遺伝子欠損マウス系統を樹立し、以下の所見を得た。①平行線維-プルキンエ細胞間のグルタミン酸作動性シナプスを被覆するバーグマングリア突起において、CDC42EP4とセプチン線維はシナプスに面する細胞膜直下に集積する。②両者は複合体を形成し、ミオシン-10やグルタミン酸トランスポーターGLAST/EAAT1とも相互作用する。③CDC42EP4欠損によってこの相互作用が減弱し、GLASTはシナプスから遠ざかる方向に脱局在する。④電気生理学的には上記シナプスのEPSPが軽度に遷延するのみであるが、グルタミン酸トランスポーター阻害剤DL-TBOAの添加に過敏に反応し、後シナプス膜電位が顕著に上昇する。⑤運動学習障害は軽度であるが、野生型では無効な低濃度のDL-TBOAの投与によって重篤化する。以上から、CDC42EP4-セプチン複合体はGLASTをシナプス近傍に集積させる足場ないし拡散障壁としてグルタミン酸クリアランスに寄与することが示唆された(Nat Commun 2015)。グルタミン酸クリアランスを遅延させる形態異常の合併の可能性を精査したところ、CDC42EP4欠損マウスではBG突起先端がシナプス間隙から後退する一方、前後シナプス膜の接着領域が辺縁部でのみ拡大していた。N-cadherinや非筋型ミオシン重鎖ⅡB/MYH-10などニューロン側の接着関連分子の増加や、最近報告されたGLAST欠損マウス(宮崎らPNAS 2017)との類似性から、この異常は過剰なグルタミン酸に対するニューロン側の2次的反応と推測される。グルタミン酸滞留に起因するこのようなシナプス再編成は、細胞外死腔を拡大することでグルタミン酸クリアランスをさらに遅延させ、悪循環をもたらす可能性がある(Neurochem Int 2018)。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書

研究成果

(15件)

すべて 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 学会発表 図書 備考

  • [雑誌論文] CDC42EP4, a perisynaptic scaffold protein in Bergmann glia, is required for glutamatergic tripartite synapse configuration2018

    • 著者名/発表者名
      Ageta-Ishihara N, Konno K, Yamazaki M, Abe M, Sakimura K, Watanabe M, Kinoshita M.
    • 雑誌名

      Neurochem Int.

      巻: S0197-0186 号: 17 ページ: 30442-30444

    • DOI
      10.1016/j.neuint.2018.01.003
    • NAID
      120006554471
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Methods for immunoblot detection and electron microscopic localization of septin subunits in mammalian nervous systems.2016

    • 著者名/発表者名
      Parajuli LK, Ageta-Ishihara N, Ageta H, Fukazawa Y, Kinoshita M.
    • 雑誌名

      Methods Cell Biol

      巻: 136 ページ: 285-294

    • DOI
      10.1016/bs.mcb.2016.04.021
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Unexpected motor and histopathological phenotype found in cerebellum-selective Sept7 knockout mice (poster)2018

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita M
    • 学会等名
      The 8th Brain Research Institute International Symposium“Innovative progress of neuroscientific research through the use of advanced animal models”
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際共著/国際学会である
  • [学会発表] CDC42EP4, a component of perisynaptic scaffold in Bergmann glia, is required for tripartite synapse configuration (poster)2018

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      新学術領域研究「グリアアセンブリ」冬の班会議
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 放射状グリア突起内CDC42EP4セプチン複合体の生理機能と凝集体残留機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      新学術領域研究「グリアアセンブリ」冬の班会議
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経科学分野における支援制度の活用例2017

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      文部科学省 新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
    • 発表場所
      大津
    • 年月日
      2017-02-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A septin-mediated synaptic regulation required for spatial discrimination.2017

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita M
    • 学会等名
      Gordon Research Conference “Excitatory Synapses & Brain Function”
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際共著/国際学会である
  • [学会発表] グルタミン酸輸送体の足場となり、クリアランスを促進するシナプス周囲グリア突起内の蛋白質複合体2017

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会 合同シンポジウム「精神神経疾患と興奮性アミノ酸受容体」
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シナプス膜とグリア膜を裏打ちするセプチン・フィラメントの生理機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      新学術領域研究「グリアアセンブリ」夏の班会議
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 放射状グリア突起内CDC42EP4セプチン複合体の生理機能と凝集体残留機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      新学術領域研究「グリアアセンブリ」冬の班会議
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] CDC42EP4, a component of perisynaptic scaffold in Bergmann glia, is required for tripartite synapse configuration2017

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      新学術領域研究「グリアアセンブリ」夏の班会議
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] CDC42EP4/BORG4-septin complex beneath perisynaptic membrane domains of Bergmann glial processes facilitates GLAST-mediated glutamate clearance and motor learning.2016

    • 著者名/発表者名
      Ageta-Ishihara N, Kinoshita M.
    • 学会等名
      ASCB Annual Meeting 2016
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 年月日
      2016-12-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際共著/国際学会である
  • [学会発表] グルタミン酸輸送体の足場となり、クリアランスを促進するシナプス周囲グリア突起内の蛋白質複合体2016

    • 著者名/発表者名
      木下 専
    • 学会等名
      第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会 合同シンポジウム「精神神経疾患と興奮性アミノ酸受容体」
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2016-09-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際共著/国際学会である / 招待講演
  • [図書] DOJIN BIOSCIENCE SERIES 28 脳神経化学 19章「神経ネットワークの形と機能を制御する細胞骨格系分子群」2018

    • 著者名/発表者名
      木下 専(森泰生、尾藤晴彦編)
    • 総ページ数
      368
    • 出版者
      化学同人
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 神経伝達物質グルタミン酸をシナプスから浄化するしくみに迫る

    • URL
      http://www.bio.nagoya-u.ac.jp/topics/151207_kinoshitaageta.pdf
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-04-26   更新日: 2018-12-17  

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